三级淋巴组织构筑的肿瘤免疫微环境
基因突变导致不受控制的细胞生长，增殖，死亡，是癌症的一个重要表现。
基因突变产生了大量的新生抗原，触发抗肿瘤的先天免疫和适应性免疫。经典理论认为针对肿瘤新生抗原的适应性免疫发生在次级淋巴器官（secondary lymphoid organs，SLOs）。
现在越来越多的研究显示，除了SLOs之外，抗肿瘤适应性免疫也发生在肿瘤内部形成的类淋巴组织中，称之为三级淋巴组织（tertiary lymphoid structures ，TLSs)，也成为异位淋巴样组织（ectopic lymphoid-like structure ，ELS)。
癌症局部的三级淋巴组织染色（文献1）
01
三级淋巴组织形成
三级淋巴组织形成（文献1）
早期浸润到肿瘤局部的淋巴细胞，以及局部的基质细胞释放趋化因子CXCL13以及促进淋巴细胞发育及功能的IL-7，招募淋巴组织诱导细胞（lymphoid tissue inducer，LTi）到肿瘤局部，LTi细胞是淋巴组织形成的关键细胞。而Th17，B细胞和M1巨噬细胞在有些情况下也可以代替LTi细胞，启动淋巴组织的形成。
LTi细胞的LTβR和基质细胞的LTα1β2相互结合，触发基质细胞分泌血管内皮细胞生长因子（VEGFC），从而促进高内皮静脉（high endothelial venule ，HEV)的发育。此外基质细胞分泌黏附分子：血管细胞粘附分子1（VCAM1），细胞间粘附分子1（ICAM1），粘膜地址素细胞黏附分子1（MADCAM1）。
LTβ–LTβR结合，以及LTi细胞分泌IL-17激活基质细胞的IL-17R，在此两重作用之下， 基质细胞分泌一些列趋化因子（CXCL12, CXCL13, CCL19，CCL21），这些趋化因子诱导淋巴细胞表达LTα1β2，且从附近的高内皮静脉招募淋巴细胞，并控制他们进入B细胞区和T细胞区。一部分Th细胞分化为Tfh细胞，协助三级淋巴组织的形成。
02
肿瘤三级淋巴组织的细胞构成和功能
三级淋巴组织的构成（文献1）
类似于次级淋巴器官，三级淋巴组织包含T细胞区和B细胞区
T细胞区：由T细胞，DC细胞和成纤维网状细胞组成
B细胞区：包含生发中心，浆细胞，抗体和肿瘤抗原形成的免疫复合物，滤泡DC
三级淋巴组织产生效应T细胞和B细胞，可以在肿瘤局部直接杀死肿瘤细胞，或者通过ADCC和CDC效应杀伤肿瘤细胞。
在三级淋巴组织的中枢记忆T细胞和B细胞，同时还担负监测肿瘤转移的职责。
靠近肿瘤的三级淋巴组织的淋巴细胞则是肿瘤前体细胞或者肿瘤细胞的微环境，在肿瘤复发中有一定作用。
03
预后不良肿瘤的三级淋巴组织恢复
三级淋巴组织正常化的策略（文献1）
对于免疫治疗耐受，预后不良的肿瘤，通常缺乏正常的三级淋巴组织。因而通过不同的手段恢复正常三级淋巴组织，是重要的免疫治疗策略。
免疫忽视肿瘤
也是缺少三级淋巴组织的冷肿瘤，通常通过溶瘤病毒，放疗化疗，靶向治疗，裂解肿瘤，，释放肿瘤抗原，触发三级淋巴组织的形成。
免疫耗竭的肿瘤
肿瘤局部的淋巴细胞表达免疫检查点，使得浸润的淋巴细胞耗竭，成为免疫无能细胞。免疫检查点抑制剂被用于恢复耗竭的免疫细胞，免疫功能，促进三级淋巴组织的正常化。
免疫抑制型肿瘤
肿瘤局部大量的抑制性免疫细胞，如MDSC，Treg等，形成抑制性免疫微环境。可以通过抗肿瘤血管生成，减少相关抑制性免疫细胞浸润，清除抑制性免疫细胞（如Roche正在开发的选择性CD25抗体药物清除Treg）。
结语
三级淋巴组织（异位淋巴组织）是对肿瘤的免疫微环境更加精准的描述。触发三级淋巴组织形成，恢复恶性肿瘤的三级淋巴组织，是肿瘤免疫治疗全新策略组合。
主要参考文献
1.Catherine Sautès- Fridman et al，Tertiary lymphoid structures in the era of cancer immunotherapy，Nature reviews cancer，https://doi.org/10.1038/s41568-019-0144-6
