浅谈基因治疗药物市场展望（一）
基因治疗（genetherapy）：指用（正常或野生型）基因导入人体的细胞，使其发挥生物学效应，从而达到治疗疾病目的的技术方法。
基因治疗是随着20世纪七八十年代DNA重组技术、基因克隆技术等的成熟而发展起来的最具革命性的医疗技术之一，它是以改变人的遗传物质为基础的生物医学治疗手段，在重大疾病的治疗方面显示出了独特的优势。经过三十余年的发展，基因治疗已经由最初用于单基因遗传性疾病的治疗扩大到6000多种疾病，如艾滋病、乙肝、癌症、镰刀贫血症、血友病、黏多糖贮积症III型、遗传性精神病、感染性疾病、心血管疾病、自身免疫性疾病和代谢性疾病等。基因治疗技术的突破使得基因治疗入选Sicence2009年度十大突破之一，并发表了专栏文章“A Comeback for Gene Therapy”。
一般来说，治疗用的基因并不能直接导入到人体细胞中，这个过程需要借助某种载体（工具）。常用的载体分为病毒载体和非病毒载体两种。在当前的研究中，最常用的载体（工具）是病毒载体。所有的病毒都具备攻击宿主细胞并将其体内的遗传物质导入宿主细胞的能力。病毒的遗传物质，即病毒的基因组，能够“绑架”宿主细胞正常的蛋白表达系统优先对生产病毒蛋白，从而实现病毒快速自我复制的能力。
随着技术的发展，现在基因治疗临床研究中主要使用腺相关病毒和反转录病毒为主。腺相关病毒被证明是一种对人体完全无害，且导致的免疫反应不明显的病毒。这种病毒能够将“治疗基因”多如宿主细胞内，让其长时间的表达，这种载体比较适合针对那些长期不分裂的细胞的基因缺陷治疗，如基因变异导致的眼科疾病或者心血管疾病。反转录病毒能够将“治疗基因“整合进宿主基因组内，使“好基因”能够传递到宿主细胞分裂或者分化的下一代细胞中。因此，反转录病毒载体往往用于对造血干细胞的基因改造，往往用于血液相关的遗传疾病或者癌症的治疗。
1 基因治疗的给药方式和靶点细胞
当前基因治疗的临床研究均是针对体细胞的基因改造。从基因导入的途径来看，分为体外导入和体内导入两种途径：
体外导入：是指将要需要进行基因改造的细胞(如造血干细胞、血细胞等)从患者体内提取出来，在体外与病毒载体混合，完成对提取细胞的基因改造。然后将改造过的细胞重新注入患者体内的方式。
体内导入：是指直接通过注射等方式将病种载体注入患者病变部位的方式。
从导入的靶点细胞来说又分为体细胞和生殖细胞两种。针对体细胞的基因治疗其效果只限制在患者本人，所改变的基因并不会遗传给后代，在遗传学、伦理学风险上具有一定的可控性。所以体细胞导入是现在主流的临床研究手段。在美国，现在有超过600个关于体细胞导入的基因治疗临床试验在进行中。大部分临床试验针对的都是一些单基因突变所导致的疾病，例如艾滋病、血友病、地中海贫血症、囊肿性纤维化等。对生殖细胞的基因改造理论上来说可以更高效的解决患者的基因缺陷，并使得正常的基因可以遗传给后代，但考虑到伦理问题以及技术的成熟度问题，在许多国家，例如澳大利亚、加拿大、德国、以色列、瑞士、荷兰等都立法严格禁止对生殖细胞的基因治疗。美国虽然没有相关的立法，但当前的研究主要还是集中在对体细胞的基因治疗领域。
2 癌症的基因治疗
基因沉默治疗：RNA干扰(RNA interference，RNAi)是指在进化过程中高度保守的、由双链RNA(double-stranded RNA，dsRNA)诱发的、同源mRNA高效特异性降解的现象。研究表明，一些重要的信号通路和基因在肿瘤的发生发展中起关键作用。因此，应用RNAi技术降低这些信号通路里的关键分子及一些重要的癌基因的表达水平，是一种非常有效的策略。RNAi可以特异性地抑制癌细胞内致癌基因表达，而不影响正常细胞的基因表达。其中小干扰RNA(small interfering RNA，siRNA)可以产生多基因沉默的效果，从发现到现在短短十几年时间内，很多学者、生物公司和制药公司已经开始广泛利用siRNA治疗肿瘤。2008年美国Calando Pharmaceuticals公司申请的治疗实体肿瘤的siRNA药物CALAA-01被FDA批准进入临床一期实验，是首例siRNA药物治疗癌症的临床试验。2009年7月德国Silence Therapeutics公司开展的靶向实体瘤的RNA干扰的临床一期试验结果显示：24名患者经过Atu027药物多次治疗后，9名患者病情稳定，6名有较好的疗效，其余患者正在接受治疗。
抑癌基因治疗：抑癌基因(tumor suppress gene)也称为抗癌基因，在被激活的情况下它们具有抑制细胞增殖的作用，但在一定情况下被抑制或丢失后可减弱甚至消除抑癌作用。目前已分离克隆出20余种抑癌基因，例如p53基因。
免疫基因治疗肿瘤：最常用的肿瘤免疫基因治疗是将细胞因子导入体细胞，制造利于提高抗肿瘤免疫应答的微环境，从而达到肿瘤治疗的作用。
自杀基因治疗肿瘤：自杀基因(suicide gene)，是指将某些病毒或细菌的基因导入靶细胞中，其表达的酶可催化无毒的药物前体转变为细胞毒物质，从而导致携带该基因的受体细胞被杀死，此类基因称为自杀基因。自杀基因治疗系统的种类很多，主要包括单纯疱疹病毒胸苷激酶/丙氧鸟苷(HSV-tk/GCV)系统、胞嘧啶脱氨酶/5-氟胞嘧啶(CD/5-FC)系统、带状疱疹病毒胸腺嘧啶激酶/阿糖甲氧基嘌呤(VZV2tk/Ara2M)系统、硝基还原酶/CB1954(NTR/CB1954)系统、ICE基因等。
Tocagen公司的Toca 511和Toca FC联合疗法获FDA孤儿药地位授权，用于治疗恶性胶质瘤。在该联合疗法中，Toca 511是一种逆转录病毒复制载体，可将胞嘧啶脱氨酶(CD)的基因选择性地递送入癌细胞。在Toca511遍布肿瘤后，可表达CD基因的癌细胞就能将氟胞嘧啶(5-FC)转化成抗癌药物5-氟尿嘧啶(5-FU)，进而介导肿瘤细胞程序性死亡，并增强机体对肿瘤的免疫应答。Toca 511和Toca FC联合疗法于2015年开展II期和III期临床试验，根据临床中期报告显示，经联合治疗后，恶性胶质瘤患者中期存活率达到13.8个月，优于7个月的中期存活率历史基准点，表现出较好的临床疗效。
