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输液与凝血

2021.5.26

胶体所致凝血障碍的逆转

遗憾的是,重症监护治疗中还不存在没有潜在风险或副作用的药物。治疗凝血障碍的常规策略是风险意识、联合管理的预防方法及对副作用进行针对性的治疗。一些复方制剂如活性止痛药及其辅助药物的复合制剂可用于对抗常见副作用顽固性便秘(如奥地利维也纳Targin,Mundipharma有限公司的羟考酮和纳洛酮的复合制剂)。如果这种活性药物与辅助用药的配伍能够被证明有效、安全、经得起考验且不存在没有副作用的替代治疗,那么这样的药理学方法似乎可以被接受。

如果限制胶体的输注并以个体化的前负荷和/或微循环目标为依据输注胶体(胶体也没有滥用于常规液体置换),血凝块强度的剂量依赖性副作用可能会降到最小,且最有可能无需逆转。但由于要利用胶体优于晶体的容量效应,其处方的开具较为复杂;为了逆转胶体所致的血凝块强度降低,还会联用浓缩的纤维蛋白原。体内动物实验的可行性研究表明,浓缩的纤维蛋白原能够迅速将MCF逆转至基线值。但某些体外实验中HES诱发的FIBTEM减少可以被浓缩的纤维蛋白原或冷沉淀彻底逆转,其他实验却不能。与明胶、白蛋白相比,降低体温时HES引起的MCF减少对浓缩纤维蛋白原的反应较弱,联用浓缩XIII因子后可以改善逆转。这些实验结果提示,使用白蛋白和明胶复苏后可应用浓缩的纤维蛋白原。不论用何种稀释液进行测试,体外单独应用浓缩的VIII因子都不能改善ROTEM指标。

由于尚未发现血栓栓塞事件的临床和组织病理学表现,提示用于逆转的浓缩凝血因子是安全的。同样,与冷沉淀和血浆相反,输注浓缩的纤维蛋白原后并未出现潜在的凝血酶生成增加,提示了一种以异体血液制品为基础的逆转血栓风险的方法。

 

胶体所致凝血障碍的临床意义

问题是,临床上的实验室参数异常是否与出血表现、负荷和危害相关?液体所致的凝血病是否是贫血、输血和死亡独立的危险因素?或者,是否增加了资源的使用和消耗?由于世界卫生组织(WHO)主张多模式联合治疗的病人血液管理(PBM),患者安全和医疗保健经济学得到了更多的关注。液体固有的副作用如稀释相关的贫血和稀释性凝血病可能会抵消液体在PBM中的作用(增加对贫血的耐受性),因此应用时需仔细考虑。PBM要求全世界的医生限制性输血,并根据生理学指征而非血红蛋白水平输注悬浮红细胞。

疗效研究的结果颇具争议。2013年发布的一项meta分析没有发现特他淀粉对外科患者的副作用。在纳入了3280例患者的38个实验中没有发现失血量增加;在20个纳入了2151位患者的实验中,异体输血没有增加,也没有显著的死亡率上升。近来更多的证据证实,腹部大手术及心脏手术患者输注HES后失血量或输血需求没有增加。神经外科患者输注HES后失血量也没有增加。但部分研究显示,心脏手术中尽管失血量相似或凝血功能正常,输血的需求也会增加。这一结果可能是由于以血红蛋白水平而非生理需求作为输血指征;与晶体相比,由于胶体具有更好的容量效应,输注后血红蛋白下降得更多。骨科患者输注HES后可见输血量减少,死亡率下降,住院时间缩短以及感染减少。但也有部分作者报道失血量增加。甚至有报道,那些输注HSE后导致进行性血凝块强度降低的患者死亡率也有所增加。血栓弹力图最大波幅在正常范围内降低是死亡率的独立预测因子。在动物实验中,输注白蛋白对于减少失血量、提高生存率似乎是有益的。 

HES治疗危重症和脓毒症患者的研究结果也存在争议。尽管患者平均增长18mlFFP有显著的统计学意义,但似乎没有临床意义。有人认为,接受特他淀粉治疗的脓毒症患者若血液处于高凝状态而TEG没有增加可用以预测死亡和出血。一些试验显示HES对失血量没有影响,另一些实验则发现使用HES会增加严重出血事件及输血率。但后一类研究中使用特他淀粉的适应症及剂量也受到批评:并非药物本身,而是其使用方式被认为有害。而事后的比较分析和meta分析更关注方法论,并将其隐藏在高质量的循证医学要求之后。

尽管有待进行关注重症医学质量共性的精确试验,但不得不承认,现有实验中令人担忧的迹象仍暗示HES存在不利影响:患者安全管理要求避免在危重症患者中应用HES。

 

社会视角

在欧洲医药机构发表声明之后,出于法医学的考虑,HES在欧洲的处方更少了。欧洲医药机构主张静脉输注任何液体时都要思虑再三,并认为液体也是药物。有趣的是,虽然缺乏白蛋白或明胶安全问题的证据,但人们正在避免使用越来越多的其它胶体制剂。人类药品相互认可和分散评审程序协调组(CMDh)声明,医疗专业人员需考虑: 

仅在治疗失血所致的低血容量、且单独使用晶 体液不足时方可使用HES。 

根据本文,当局强化了个体化用药,如监测前负荷来评估低血容量。这对于传统的基于压力的管理策略来说是一个进步。失血被定义为输注胶体HES的先决条件;明确指出置换细胞外液的丢失不是输注胶体的指征。由于晶体液疗效的缺失仅仅是主治医师在选择更有效的胶体前所预见的,这一现象也确实不需要在个体患者身上印证,因此文章的措辞为个性化决策的制定留有余地。 

 HES溶液对于严重凝血障碍的患者禁用。一旦出现凝血功能障碍应停用HES。反复使用时应密切监测凝血功能。 

 CMDh组要求临床医生在没有明确规定实验室检查、等级和病理机制适当方法的情况下重复监测实际的凝血潜力。从实践的观点看,“严重凝血障碍”最可能表现为APTT和INR延长超过正常值的1.5倍。然而,全身凝血试验用以评估围术期的出血机制及稀释性凝血的“最初表现”并不恰当。CMDh最新的声明可能会建议在FIBTEM中血栓强度低至医院内部使用纤维蛋白原替代品的临界值时停止输注HES。围术期出血即使还存在使这一敏感的粘弹性指标恶化的其他机制,不使用HES以避免额外打击也是合理的。在血凝块强度得以修正后(如使用了纤维蛋白原替代物),当存在出血、低血容量及血流动力学不稳定时可能需要继续输注HES。


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