北医三院团队开发一种无创卵巢癌早期诊断新方法
卵巢癌的早期筛查终于迎来了好消息！
近期，北京大学第三医院的郭红艳/李默团队对219名妇科患者的子宫液进行了代谢组学分析，从中建立了一个由香草扁桃酸、去甲肾上腺素、苯丙氨酸、β-丙氨酸、酪氨酸、12-S-羟基-5,8,10-十七碳三烯酸和crithmumdiol组成的7种代谢物合集，可用于检测早期卵巢癌，ROC曲线下面积（AUC）可达0.957。
该研究不仅揭示了卵巢癌患者子宫液的代谢物特征，还为卵巢癌的早期诊断提供了一个无创、灵敏的新方法。
研究发表在Cell Reports Medicine上。
论文首页截图
在女性生殖道恶性肿瘤中，卵巢癌的发病率相对较低，但是病死率却居于首位，这是因为卵巢癌位置处于盆腔深处，通常起病隐匿，7成患者发现时已为晚期，5年生存率还不到30%。因此，找到一种有效的，可以早期识别卵巢癌的筛查方法，就很有意义了。
不过遗憾的是，目前无论是单独使用阴道超声或联合使用血清肿瘤标志物CA125，还是使用人附睾蛋白4（HE4）均达不到满意的筛查效果。
为了找到筛查卵巢癌的有效方法，郭红艳/李默团队打算从解剖学角度挖掘，将目光锁定在了离卵巢和输卵管最近的子宫腔上。
一方面，因为离得近，卵巢和输卵管脱落的细胞和代谢因子会自然地流入到子宫腔中，汇集成3-5毫升左右的液体，能反映邻近卵巢及输卵管的病理改变。另一方面，代谢重编程也是肿瘤发生的重要特征之一。因此，研究人员大胆提出假设，卵巢癌细胞的异常代谢产物会蓄积在子宫腔液中，这些子宫液或许可以用来诊断卵巢癌。
为了验证这一假设，研究人员收集了包括早期卵巢癌（OVE）、晚期卵巢癌（OVL）、良性妇科疾病（OVB）以及子宫内膜癌（UCEC）在内的219例妇科患者的子宫液，并对其进行了非靶向代谢组学分析。其中96例患者作为训练集，123例患者作为验证集。
子宫液代谢物分析
在收集子宫液方面，研究人员采用了无创的检测方法，即先用10毫升无菌生理盐水灌注子宫，然后再从中抽5毫升左右的灌洗液，放到1.5毫升的离心管中保存，沉淀后取上清液用于后续试验。
在做了代谢组学和质控分析后，研究人员共鉴定出包括有机酸、生物碱、脂质等在内的可以在数据库中匹配到的1213种代谢物，除了有724种代谢物可在所有疾病组中检测到以外，剩下的代谢物分布在不同的疾病组中，且每个疾病组都有自己独特的代谢物，也就是说，不同妇科疾病患者的子宫液具有不同的代谢特征。
事实上，早期卵巢癌的筛查难就难在与无癌症患者的鉴别诊断上。因此，研究人员首先观察了OVE组和OVB组患者子宫液的代谢组学差异。结果发现，与OVB组相比，OVE组患者子宫液中有174个代谢物水平增高（如酪氨酸、苯丙氨酸和去甲肾上腺素等），124个代谢物水平下降（如香草扁桃酸等）。KEGG代谢通路分析显示，酪氨酸和苯丙氨酸代谢是OVE组中变化最明显的代谢途径。
OVE组和OVB组患者子宫液的代谢组学差异
其次，研究还发现OVE组和UCEC之间也存在代谢差异，而酪氨酸、苯丙氨酸和β-丙氨酸代谢仍是OVE组中变化最明显的代谢通路。以上结果再一次提示，不同疾病组别之间的代谢物存在明显差异。
根据不同疾病组子宫液代谢不同，研究者构建了由7种代谢物（香草扁桃酸、去甲肾上腺素、苯丙氨酸、β-丙氨酸、酪氨酸、12-S-羟基-5,8,10-十七碳三烯酸和crithmumdiol组成的卵巢癌早期诊断模型。
经过训练和验证分析，研究人员发现这个卵巢癌早期诊断模型在鉴别OVE与OVB方面优于已有方法（CA125和ROMA），在训练集中的AUC值为0.956，在验证集中的AUC值为0.957。综上，研究人员用子宫液中的7种代谢物构建了一个无创且灵敏的卵巢癌早期诊断模型。
卵巢癌早期诊断的七种代谢产物组合
在对子宫液进行代谢组学分析过程中，研究人员还在大多数OVE组患者子宫液和OVE肿瘤组织中观察到去甲肾上腺素增加和香草扁桃酸减少的现象，而这一现象与4-羟基雌二醇（4-OHE2）有关。
机制上，细胞色素家族的一个蛋白（CYP1B1）以及其催化产物会在OVE肿瘤组织中富集，4-OHE2会与去甲肾上腺素竞争性结合儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT），导致酪氨酸代谢通路的代谢产物香草扁桃酸水平降低。此外，过量的4-OHE2还会导致DNA损伤，促进癌症发生。
研究机制图
总之，该研究不仅揭示了不同类型妇科疾病患者的子宫液代谢物特征，还为卵巢癌患者提供了一个无创的早诊早治新策略。期待这一新的筛查方法能早日应用在临床中。
参考文献：
[1]Wang P, Ma J, Li W, et al. Profiling the metabolome of uterine fluid for early detection of ovarian cancer [published online ahead of print, 2023 May 24]. Cell Rep Med. 2023；101061. doi:10.1016/j.xcrm.2023.101061
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