浙江大学最新文章：乳腺癌生物学检测指标
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生物通报道：TGF-β受体所介导的信号在肿瘤发生的后期具有促进肿瘤发展的作用, 这一作用被视为掌控乳腺癌细胞转移的主要调节因素. 哺乳动物细胞中存在 6 种不同类型的肿瘤坏死因子受体(TNFR)相关因子(TRAF1-TRAF6), 其中 TRAF4 的功能在过去的研究中并未被广泛证实. 尽管大量研究已表明, TRAF4在肿瘤发生时高度表达, 但其涉及的致癌机制仍未知。
为此，近期来自浙江大学生命科学研究院等处的研究人员撰文，阐述了TRAF4 参与调控 TGF-β诱导发生的下游 SMAD 依赖型和 SMAD 非依赖型的 2 条 TGF-β信号通路在乳腺癌肿瘤转移过程中的作用。
转化生长因子 TGF-β（transformation growth factor-β）受体所介导的细胞信号可促进肿瘤转移, 而其膜上定位的 TGF-β受体的正确定位和自身稳定性在调控 TGF-β信号的强度与持久度中起到了决定性作用. 覆盖基因组的cDNA筛选鉴别出了多个重要且激活性的TGF-β-SMAD(Sma-and Mad-related protein)信号调节物。
其中一个不尽为人知的肿瘤坏死因子相关因子 TRAF4(肿瘤坏死因子受体(tumor necr -osis factor receptor, TNFR)相关因子(TNF receptor associated factor, TRAF))受到了人们的关注. TRAF4可作用于不同底物以促进肿瘤细胞的转移, 它在SMAD 依赖型和 SMAD 非依赖型的 2 条 TGF-β信号通路中均发挥了重要的作用。值得注意的是, 在多种不同类型的癌症中 TRAF4 基因的拷贝数都有明显增多, 其中乳腺癌患者体内的扩增最为明显. TRAF4表达量的不同相应调节了 TGF-β信号的读出且对TGF-β因子调控的细胞表型变化诸如上皮间质转化过程(epithelial to mesenchymal transition, EMT)和肿瘤细胞的侵润和转移过程有一定影响. 肿瘤转移的动物实验模型证实了 TRAF4 具有调控肿瘤转移的重要作用； 利用病人癌细胞样本的实验分析也进一步证实了 TRAF4 与癌症不良预后有密切关联。
在这篇文章中，研究人员介绍了TRAF4 调控 TGF-β受体信号的研究背景和进展, 并阐述 TRAF4 的作用机制, 强调了它在调控乳腺癌细胞转移中的重要作用.
首先，TRAF4可泛素化降解SMURF2 并通过TGF-β信号介导 SMAD蛋白活化，其次TRAF4可活化由TAK1介导的非SMAD依赖型 TGF-β信号通路。而且TRAF4能促进乳腺癌细胞的转移。
原发性肿瘤细胞受到基质细胞的影响通过 EMT或其他途径来达到入侵循环系统的目的, 使自身变成侵入循环系统的肿瘤细胞(circulating tumor cells,CTCs). 循环肿瘤细胞在血小板的保护下还可进一步发生由 TGF-β介导的 EMT 过程. 肿瘤自生因子和外生因子可促使骨髓来源细胞形成肿瘤细胞转移前微环境来促进肿瘤细胞的扩增与转移, 而生长在有利于肿瘤转移的微环境中的间质成分则可提高肿瘤细胞存活率, 维持细胞干性, 帮助其逃避免疫监视.
上皮样乳腺癌细胞缺失 TRAF4 后, EMT 过程会遭到阻断； 而在间充质细胞内, 缺失 TRAF4 则会导致细胞失去迁移能力. 相应的, TRAF4 缺失型细胞的转移能力较弱, 会表现出细胞间黏着力增强的特性.
更重要的是研究表明, 异种移植的肿瘤转移斑马鱼(Daniorerio)模型和小鼠模型中细胞的迁移都依赖于 TGF-β受体介导的通路, 而正是在这样的模型中 TRAF4 的缺失使得肿瘤细胞几乎丧失转移的能力. 另外,SMURF1 介导的 TRAF4 第 190 位赖氨酸的泛素化被认为能将其定位到细胞间的紧密连接中； 也就是在这个细胞部位, 另一篇研究报道证明, TRAF4 可以与磷酸肌醇(phosphoinositides, PIPs)结合进而增加细胞的迁移能力。
作者指出，作为TRAF家族中不尽为人知的成员, TRAF4并不是 TNF 受体或 Toll 样受体的结合蛋白. 直到近来才有研究发现, 乳腺癌肿瘤中高度扩增的TRAF4 基因产物能与 TGF-β受体结合并通过对抗SMURF2的功能增强 TGF-β家族信号的释放.
TRAF4作为一种泛素连接酶具有成药性, 无论是生物体内还是体外的实验都表明 TRAF4 可以作为恶性乳腺癌细胞发展期的一个生物标记,同时也是一个潜在的药物治疗靶点。
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