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复旦附属肿瘤医院“最毒乳腺癌”精准治疗新突破：有患者肿瘤已消退

2024.1.12

　　导读：三阴性乳腺癌在分子驱动因素和免疫性状方面表现出异质性。我们之前将三阴性乳腺癌分为四种亚型：管腔雄激素受体（LAR）、免疫调节型、基础样免疫抑制（BLIS）和间充质样（MES）。本研究，我们旨在评估基于亚型的疗法在三阴性乳腺癌一线治疗中的疗效和安全性。

　　2024年1月9日，由复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授、王中华教授、江一舟教授、范蕾教授临床科研团队领衔完成的一项研究成果“Optimising first-line subtyping-based therapy in triple-negative breast cancer (FUTURE-SUPER): a multi-cohort, randomised, phase 2 trial”，以快速通道发表于国际肿瘤学顶级期刊《The Lancet Oncology》（IF:51.1），是复旦大学附属肿瘤医院产医融合发展的又一项标志性成果。研究强调了使用基于分子亚型的潜在临床益处三阴性乳腺癌患者的治疗优化，提示进一步临床研究的途径。3期随机临床试验评估基于亚型的方案的疗效目前正在进行中。

　　https://www.thelancet.com/pdfs/journals/lanonc/PIIS1470-2045(23)00579-X.pdf

　　研究背景

　　与其他乳腺癌相比，三阴性乳腺癌是一种高度侵袭性和具有挑战性的临床亚型。化疗仍然是转移性三阴性乳腺癌的主要治疗方法。近十年来，聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂、抗体-药物偶联物和免疫检查点抑制剂的出现为转移性三阴性乳腺癌提供了新的治疗选择。3期KEYNOTE-355试验已将帕博利珠单抗（一种免疫检查点抑制剂）和化疗联合作为PD-L1阳性转移性三阴性乳腺癌的一线治疗标准，然而，只有约38%的三阴性乳腺癌患者患有PD-L1阳性肿瘤，因此化疗仍然是PD-L1阴性人群的主要治疗方法。这些数据凸显了转移性三阴性乳腺癌患者对新型治疗策略的迫切需求。

　　治疗三阴性乳腺癌的主要挑战之一在于肿瘤的分子异质性，导致现有治疗方法观察到的反应和结果不一致。已经为三阴性乳腺癌提出了各种分子亚型系统，例如Lehmann系统，利用基因表达谱来区分不同的三阴性乳腺癌亚型。这些模型增强了我们对三阴性乳腺癌分子特征的理解，并促进了临床研究，但它们的临床效用仍然有限。

　　医院乳腺外科主任兼大外科主任邵志敏说，近年来，我们临床科研团队基于“复旦分型”，为了进一步验证“复旦分型”的临床价值，挖掘潜在治疗靶点，开展名为“FUTURE”的系列前瞻性临床研究项目。医院副院长江一舟教授表示，基于“复旦分型”的“FUTURE”系列重磅研究成果接连问世，一项名为“FUTURE-C-PLUS”研究在一线免疫调节性型患者中获得高达81.3%的客观缓解率。为此，邵教授带领转化和临床团队于2020年开始了一项名为“FUTURE-SUPER”的临床试验。

　　“FUTURE-SUPER”临床试验发布最新重磅临床研究结果

　　历时两年多，研究团队完成临床试验的139位患者入组。入组患者为转移性三阴性乳腺癌或无法接受手术三阴性乳腺癌患者。研究团队依据患者的亚型和基因组生物标志物检测结果，分为5个治疗臂，并将入组患者随机分成“白蛋白结合型紫杉醇”标准化疗组，和接受传统联合靶向或免疫药物的精准治疗组。

　　研究显示，在为期22.5个月的中位随访期内，精准治疗组患者的中位无疾病进展生存期为11.3个月，相比传统化疗组的5.8个月，延长了5.5个月。这其中，免疫调节型的患者是精准治疗方案中无疾病进展期生存期增幅最大的一批患者，中位无疾病进展生存期达到15.1个月，比传统化疗延长了8.6个月，这是目前全球最佳的生存获益。

　　该研究团队披露，这其中有一名年轻的三阴性乳腺癌患者是该研究的最大获益者。2019年10月，她在外院接受右乳癌改良根治术，术后病理诊断三阴性乳腺癌，IIA期。术后，她完成8疗程化疗，最后一次化疗时间为2020年3月。2021年4月，经随访发现，她的双肺和淋巴结转移，肺穿刺病理显示乳腺来源的转移，检测后发现属于三阴性乳腺癌“复旦分型”中的免疫调节型（IM型）。该患者于2021年4月入组了FUTURE-SUPER研究，进入精准治疗组，接受“白蛋白紫杉醇+卡瑞利珠单抗+法米替尼”治疗，10疗程后改为卡瑞利珠单抗+法米替尼维持治疗至今，现在肿瘤已经完全消退，治疗时间长达33个月。

　　目前，患者已恢复高质量生活，工作和生活均已回归正轨。

　　此外，基底样免疫抑制型和间质型的患者在接受精准治疗后，比传统化疗生存期延长5.2个月。“这一结果打破了靶向治疗在三阴性乳腺癌治疗中的瓶颈和限制。”乳腺外科范蕾教授表示，研究成果非常让人振奋，精准治疗组的疾病客观缓解率高达80%，显著高于传统化疗组的44.8%，且毒性可控，无严重不良反应。

　　意义和展望

　　据了解，FUTURE-SUPER是第一个也是规模最大的平台研究，该研究显示分子亚型和基因组测序指导的精准治疗作为转移性三阴性乳腺癌患者的一线选择，具有令人鼓舞的无进展生存期、客观缓解率和良好的安全性。

　　这些发现代表了对三阴性乳腺癌精准治疗的创新研究。与之前针对特定基因的研究相反，只有一小部分筛选患者可以入组，这种模式将整个三阴性乳腺癌人群分为四种亚型，并进一步探索精确的靶向治疗。这项研究的结果强调了这种基于亚型的精准治疗在转移性三阴性乳腺癌患者中的潜力。FUTURE-SUPER是一系列持续研究的一部分；正在招募患者，评估基于亚型的方案对三种亚型（免疫调节亚型 [NCT05760378]、BLIS 亚型 [NCT05806047] 和 LAR 亚型 [NCT05954442]）的疗效的 3 期临床试验。

　　参考资料：

　　https://www.shca.org.cn/Home/news/content/id/307/pid/25825

　　https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S147020452300579X

　　https://www.thelancet.com/pdfs/journals/lanonc/PIIS1470-2045(23)00579-X.pdf

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