中国肝癌一级预防专家共识
恶性肿瘤的一级预防又称病因学预防，是针对已知的病因或危险因素采取有效和适宜的干预措施，达到阻断或降低恶性肿瘤发生的目的。肝癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，包括两种主要病理组织学类型，分别为肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)和肝内胆管细胞癌(intrahepatic cholangiocarcinoma, iCCA)，HCC占我国肝癌总数的83.9%~92.3%。目前，我国人群水平上的早期肝癌筛查效果仍不理想，肝癌外科治疗术后5年患者复发率高，因此，肝癌的预防至关重要。我国肝癌的病因学相对比较明确，主要病因包括乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、黄曲霉毒素(aflatoxins, AFs)、蓝藻毒素、吸烟、饮酒、肥胖、糖尿病和代谢综合征等。
实施肝癌病因的一级预防措施是降低我国肝癌疾病负担的重要途径，包括乙型肝炎(乙肝)疫苗接种、清除相关病原体感染、避免致癌物质暴露以及改变高危致癌风险相关的生活方式等。依据在我国人群中开展并获得的肝癌一级预防证据，按照循证医学证据推荐分级的评估、制订与评价(GRADE)系统(表1)，根据我国国情提出如下中国肝癌一级预防共识，以期推进我国肝癌的有效预防。
表1 根据GRADE分级修订的肝癌一级预防证据等级和推荐等级
注：GRADE:推荐分级的评估、制订与评价
中国肝癌的流行病学
尽管我国肝癌的人口标准化发病率近年来呈现逐步稳定下降趋势，但发病粗率仍维持在一个相对高水平，肝癌的5年相对生存率仅为12.1%，肝癌好发于男性，男女比例约为3.5∶1。国际癌症研究署最新发布的全球恶性肿瘤疾病负担(GLOBOCAN 2012)中，2012年世界约有78.2万例新发肝癌，74.6万例肝癌死亡，其中，中国新发肝癌占50.5%，肝癌死亡占51.3%。国家癌症中心发布的2014年我国肿瘤数据显示，肝癌新发病例36.5万例，肝癌新死亡病例31.9万例。其中男性新发病例26.9万例，发病率为38.37/10万，占男性所有新发恶性肿瘤的12.72%，位居第3位；男性新死亡病例23.4万例，死亡率为33.32/10万，占所有恶性肿瘤新死亡病例的16.12%，位居第2位。女性肝癌新发病例9.6万例，发病率为14.38/10万，占女性所有恶性肿瘤的5.68%，位居第7位；女性肝癌新死亡病例8.5万例，死亡率为12.78 /10万，占所有恶性肿瘤新死亡病例的10.07%，位居第3位。我国肝癌平均发病年龄近年来呈上升趋势，根据全国22个肿瘤登记点连续性的监测数据分析，我国男性肝癌的平均发病年龄由2000年的58.80岁增加至2014年的62.35岁，女性由2000年的64.02岁增加至2014年的68.99岁。因此，在常规关注50~59岁年龄组的同时，60~69岁年龄组正成为我国肝癌高发人群，需引起重视。
慢性HBV感染与肝癌
慢性HBV感染是我国肝癌的最主要病因，约85%的HCC患者携带HBV感染标志。HBV感染与HCC发生的相关性在20世纪70年代末确立。在慢性HBV感染人群中，HBV基因型、血清HBV DNA高载量、HBeAg状态和病毒变异的存在等，以及感染者伴有肝硬化与HCC发生发展密切相关。在排除年龄和性别等影响因素后，与HBsAg和HBeAg均阴性者比较，HBsAg阳性者发生肝癌的相对危险度为9.6，HBsAg和HBeAg双阳性者发生肝癌的相对危险度为60.2。持续血清HBV DNA高载量人群发生肝癌的风险较基线低载量人群显著增高。HBV共有A~J 10种基因型，分布具有显著的地理特征。我国HBV基因型分布主要为C型(68.3%)和B型(25.5%)，其中C2型占58.0%，C1型占10.7%，B2型占27.3%。混合型占5.7%，D型占1.5%。HBV C型在长江以北所占比例高于长江以南地区，B型分布与C型相反。
HBV主要经血或血制品、性接触和母婴传播，母婴传播是慢性HBV感染的主要途径之一，若母亲为HBeAg阳性，新生儿感染后的慢性化率可高达90%。儿童和成人通过破损皮肤、黏膜和性接触可导致水平传播，HBV感染的慢性化与低年龄感染密切相关，但5岁后发生HBV感染，仍约有5%~10%的感染者发展为慢性。目前，我国实施对献血人员严格的HBsAg和HBV DNA筛查，经输血或血液制品引起的HBV感染已较少发生；加强医源性感染控制后，因医疗器械侵入性诊疗操作和不安全注射引起的HBV感染极大降低。由破损皮肤、黏膜、性接触传播和公共服务行业等某些意外暴露仍可导致儿童和成人的水平传播。
乙肝疫苗接种的建议
接种乙肝疫苗是预防HBV感染最经济有效的方法，接种对象主要是新生儿，其次为婴幼儿、15岁以下未免疫人群和高危人群。国家卫生部(现国家卫生健康委员会)于1992年将乙肝疫苗纳入付费的儿童计划免疫管理，2002年起实施乙肝疫苗免费，2005年起全部实施免费接种。新生儿需接种3剂乙肝疫苗，即出生24 h内尽早接种第1剂疫苗，间隔1个月和6个月分别注射第2、3剂。对于HBsAg阳性母亲的新生儿，应在出生24 h内尽早注射乙肝免疫球蛋白(hepatitis B immunoglobulin，HBIG)和乙肝疫苗。自2016年11月起，国家卫生和计划生育委员会(现国家卫生健康委员会)更新了儿童免疫程序，建议对HBsAg阳性母亲所生儿童接种第3剂乙肝疫苗1~2个月后，进行HBsAg和抗HBs检测。若发现HBsAg阴性、抗HBs<10 mIU/ml，按0、1、6程序再接种3剂乙肝疫苗。
1992年在乙肝免疫纳入免疫计划之前，全国1~59岁人群HBsAg携带率为9.75%，其中1~4岁儿童HBsAg携带率与成人持平。随着乙肝疫苗被纳入免疫规划，疫苗的母婴阻断效果逐渐显现。2014年全国1~29岁人群乙肝血清流行病学调查结果显示，1~4岁、5~14岁和15~29岁人群HBsAg阳性率分别为0.32%、0.94%和4.38%。接种乙肝疫苗不仅能预防HBV感染，还可预防由此所导致的肝癌。一项纳入约8万名新生儿、具有同龄人平行对照、随机临床试验的启东市乙肝干预研究报道，新生儿期接种乙肝疫苗，对成年期慢性HBsAg携带的保护率超过72%，对30岁以下人群肝癌发生的保护率为84%。
未完成全程免疫的儿童需及早补种乙肝疫苗，尽管目前对在10~14岁期间补种乙肝疫苗的局部人群随访15年后，尚未在33岁之前的人群中观察到对肝癌的预防效果，但儿童补种乙肝疫苗预防HBV感染仍收效明显。母亲为HBsAg阳性者，在抗HBs转阴后仍是HBV感染发生的高危人群。有研究显示，完成全程乙肝疫苗接种的儿童，母亲为HBsAg阳性者，在10~14岁期间再接种1剂10 μg疫苗，可使成年后HBsAg阳性率由7.21%下降至3.09%，而母亲为HBsAg阴性者，乙肝疫苗全程免疫后的保护效果可持续到成年，无需再接种。对儿童进行查漏补种、对成人高危人群接种乙肝疫苗可有效地控制慢性HBV感染，推测也能降低接种人群发生HCC风险。但目前尚缺乏对既往疫苗接种者实施乙肝疫苗再接种，以及在成人高危人群中接种乙肝疫苗预防肝癌的临床证据。
HBV感染孕妇所娩婴儿接种乙肝疫苗联合注射HBIG后，仍有约5%~10%发生免疫阻断失败。孕妇外周血HBV DNA高载量是母婴传播及疫苗阻断失败最主要的高危因素。对高病毒血症孕妇在孕晚期口服核苷(酸)类似物进行抗病毒干预能进一步降低HBV母婴传播，提高乙肝疫苗免疫效果。国内学者针对我国高病毒血症孕妇的多中心、前瞻性研究表明，在孕晚期口服拉米夫定或替比夫定(妊娠B级药物)的抗病毒干预能进一步降低婴儿疫苗免疫阻断失败发生率。使用替诺福韦酯针对高病毒血症孕妇、随机对照的多中心前瞻性研究结果显示，在妊娠30~32周开始服药，在婴儿出生后28周，服药组的母婴传播发生率显著低于对照组，并且服药母亲无明显不良反应，也未发现增加新生儿出生缺陷风险。尽管目前尚未获得在孕晚期口服核苷(酸)类似物进行抗病毒干预联合新生儿疫苗免疫预防肝癌发生终点的临床证据，推测通过降低HBV感染可降低肝癌发生风险。
推荐意见：(1)所有新生儿应按0、1、6程序接种3剂乙肝疫苗，未完成全程接种的儿童应及早补种乙肝疫苗(A1)。(2)对于母亲为HBsAg阳性的新生儿，应在出生后24 h内尽早(最好在出生后12 h内)接种乙肝疫苗，同时在不同部位注射HBIG，剂量应≥100 IU，在1个月和6个月时分别接种第2和第3针乙肝疫苗(A1)。在接种第3剂乙肝疫苗1~2个月后进行HBsAg和抗HBs检测，若发现HBsAg阴性、抗HBs<10 mIU/ml，再接种3剂乙肝疫苗(B2)。(3)对高病毒血症孕妇，具体参照中华医学会肝病学分会最新制订的感染乙型肝炎病毒的育龄女性临床管理共识。(4)在完成新生儿期乙肝疫苗全程免疫后，若母亲为HBsAg阳性，在抗HBs转阴后应再接种至少1剂乙肝疫苗，而母亲为HBsAg阴性者，抗HBs转阴后无需再接种(A2)。(5)在保持新生儿和儿童高水平免疫接种率的基础上，如下人员需接种乙肝疫苗：医务人员、经常接触血液人员、托幼机构工作人员、接受器官移植患者、经常接受输血或血液制品者、免疫功能低下者、易受外伤者、HBsAg阳性者的家庭成员、男男同性性行为者、有多个性伴侣者和静脉内注射毒品者等(C2)。
慢性乙肝、慢性丙肝患者的抗病毒治疗建议
慢性乙肝治疗的目标是最大限度地长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎性坏死及纤维化，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC发生和其他并发症的发生；慢性丙肝抗病毒治疗的目标是清除HCV，获得治愈，清除或减轻HCV相关肝损害，阻止进展为肝硬化、失代偿肝硬化、肝衰竭或肝癌。临床实践中已有充分的证据表明，不论是核苷(酸)类似物，还是干扰素，长期抗病毒治疗均可减少慢性乙肝患者发生HCC的风险，多个临床指南均将抗病毒治疗作为防治乙肝相关性肝癌发生的重要手段。对于慢性丙肝，抗病毒治疗且获得持续病毒学应答，可显著降低HCC发生。我国台湾的一项共纳入157 570例慢性乙肝患者和61 823例慢性丙肝患者抗病毒治疗方案的大样本队列研究显示，抗病毒治疗可显著降低肝癌的发生率和死亡率。HBV基因型B与C在核苷(酸)类似物治疗效果上未发现显著性差异。
目前，大部分慢性乙肝和慢性丙肝抗病毒治疗降低肝癌发病率的报道来自我国台湾地区和其他国家地区，尚缺乏我国大陆地区的研究证据，亟需建立大型、多中心研究队列评估慢性乙肝和丙肝抗病毒治疗对肝癌发病率和死亡率的影响。
推荐意见：慢性乙肝和慢性丙肝患者的抗病毒治疗，参照中华医学会肝病学分会和中华医学会感染病学分会制订的相关指南进行正规抗病毒治疗。
预防AFs暴露的建议
AFs是黄曲霉菌和寄生曲霉菌的呋喃香豆素衍生物，热带和亚热带的湿热气候有助于霉菌生长。AFs主要污染粮油食品、动植物食品等，主要为花生和玉米，此外，大米、小麦、豆类、坚果类、肉类、乳及乳制品、水产品、干制食品(如干辣椒)和发酵食品(如豆豉、酱油等)等均可能存在AFs污染。由于气候温暖湿润，我国华东、华南、西南、华中地区食物中AFs污染较为严重，而其他地区污染相对较轻。AFs已发现20余种亚型，较为常见的有AFB1、AFB2、AFG1、AFG2 、AFM1和AFM2等，其中AFB1具有最强的致癌性，AFM1是AFB1在体内羟化后的代谢产物，常见于肉类、乳及乳制品中，可在人类尿液中检测到。血清AFs白蛋白加合物和尿黄曲霉B1－N7－鸟嘌呤(aflatoxin－B1－N7－guanine, AFB1－N7－GUA)加合物是人群AFs内暴露的经典标志物，被广泛用于流行病学研究。
AFs作用的靶器官主要为肝脏，1993年国际癌症研究署将AFs确定为Ⅰ类人类致癌物，是科学家较早确立的肝癌病因，随着HBV感染与肝癌发生相关性的建立，Ross等通过分析上海地区人群中AFs暴露与HBsAg状态的关系，发现AFs与HBV感染之间存在协同致癌作用。我国学者在20世纪80年代早期即发现肝癌高发区人群的AFs暴露水平显著高于低发区人群，在追踪随访高发区HBsAg阳性队列人群10年中肝癌的发生情况后，发现AFs暴露增加HBV感染人群肝癌发生风险3.5倍。有研究表明，慢性HBV感染是我国高发区肝癌发生的主因，AFs暴露是主要辅因。在我国台湾澎湖列岛的肝癌患者、广西壮族自治区的肝癌患者以及重庆地区的肝癌患者中所进行的多项病例对照研究，结果均显示，AFs高暴露与HCC发生有关，以及AFs高暴露与HBV的正交互作用增加HCC的发生风险。最近，通过对肿瘤基因组突变特征的分析研究显示，我国肝癌人群中约10%带有AFs暴露的分子标志，远高于其他国家地区的HCC患者，在我国香港地区，带有AFs暴露分子标志的肝癌高达16%。
明确AFs暴露为我国肝癌发病的重要危险因素后，政府牵头的改粮防霉工程是最有力的一级预防措施。在江苏省启东市，由政府宣传引导高发区居民改变主食结构，降低AFs暴露，并根据两个可能的污染源头，分别为谷物生长后期和谷物收割后的不恰当储存过程，改变收割、晾晒和储存方式，减少AFs产生，已证实改粮防霉措施能显著降低居民AFs的暴露水平，全人口肝癌发病率和死亡率由此显著降低，特别是在25~39岁年龄组的青年人群中。通过这些措施以及相关改良饮水措施的实施，全人群肝癌的标准化发病率由1975年的58.93/10万下降到2015年的23.68/10万，标准化死亡率由1975年的48.25/10万下降到2015年的19.69/10万。目前在启东现场所观察到的肝癌死亡率下降的65%可归于政府主导的改粮防霉措施。
针对AFs已暴露人群的化学预防研究证据主要集中于启东现场。一项采用吡噻硫酮对高危人群进行的干预试验显示，受试者每周服用500 mg吡噻硫酮与未服用吡噻硫酮的对照组比较，尿中AFM1排泄量可降低51%，另一项随机、双盲、安慰剂对照的叶绿酸化学预防试验结果显示，每日3次服用叶绿酸者与服用安慰剂者比较，尿中AFB1－N7－GUA水平可下降55%。随后西兰花苗作为AFs化学预防物的系列研究也证实了相似效应。
推荐意见：(1)粮油中AFs水平监测应作为食品监测的常规项目，特别是对重点地域和重点食物(A1)。重点监控地域为华东、华南、西南和华中等地区气候温暖湿润区域；重点监控和监管的食物为花生及花生油、玉米、散装食用植物油等。(2)在当前我国食品中已规定AFB1的限量标准中，增加AFs总量限制标准的食品卫生标准体系(A1)。(3)防范AFs暴露的个体行为，在温暖潮湿的南方地区，注意粮油食品的干燥和通风保存与储存，并尽量减少储存时间。避免厨房竹木制厨餐具的霉变，特别是竹木制菜板、筷子、筷笼、饭勺等厨餐具的清洗和干燥储存，避免AFs产生，减少个体暴露风险(A1)。(4)在AFs既往高暴露人群，可考虑口服西兰花等化学预防食物(B2)。
避免其他环境因素和相关行为危险因素的建议
微囊藻毒素(microcystins, MC)是水体富营养化后蓝藻水华产生的次生污染物，其亚型多达上百种，但以毒性强、检出多的MC－LR亚型最具代表性。MC－LR性质稳定，常规水处理工艺及食物烹制方法均难以有效去除，因而一旦污染水体，人类可经饮水及食用水产品(鱼、贝类等)或水生禽类(鸭、鹅等)受到暴露。已有研究显示，MC不仅具有强烈的急性肝肾毒性，还具有多种形式的慢性毒性危害，尤其是其对肝肿瘤的促进效应受到广泛关注。近年来动物和细胞实验也提示，MC可能具有致癌效应，但因缺乏对人类致癌的充足证据，国际癌症研究机构将MC－LR归为2B级致癌物。早年在我国南方地区的一些人群中所开展的生态学研究以及最近进行的病例对照研究均表明，MC可能是促进HCC发生的另一个重要危险因素。但其与肝癌的相关性还有待大型的前瞻性队列研究予以证实。
多种可干预的个体行为方式在肝癌发生发展中也具有重要作用，包括以下内容。
1.吸烟：综合38项队列研究和58项病例对照研究的meta分析提示，吸烟对肝癌的相对危险度为1.51(95%CI为1.37~1.67)。吸烟可加重肝纤维化程度，增强HBV和HCV的致癌作用。我国研究显示，吸烟与HBV感染间存在正向交互作用，与HBsAg阴性不吸烟者比较，HBsAg阳性不吸烟者的肝癌发病风险为7.66(95% CI为6.05~9.71)，HBsAg阳性吸烟者为15.68(95% CI为12.06~20.39)。
2.饮酒：一项荟萃112项流行病学研究的分析显示，饮酒与肝癌风险之间存在显著剂量反应关系，与不饮酒者比较，饮酒12 g/d、50 g/d、100 g/d和125 g/d者肝癌发病的相对风险分别为1.08(95% CI为1.04~1.11)、1.54 (95 % CI为1.36~1.74) 、2.14 (95 % CI为1.74~2.62) 、3.21 (95 % CI为2.34~4.40)和5.20 (95 % CI为3.25~8.29)，饮酒与肝炎之间存在交互作用。但目前中国人群中仍缺乏饮酒类型和模式与肝癌风险的细化研究。
3.肥胖和糖尿病：国际上多项研究确定了肥胖与肝癌的相关性，最新meta分析结果显示，在亚洲人群中，与正常体重者比较，男女性的肝癌发病风险均因肥胖(体质指数≥30 kg/m2)而增加，其中男性的相对危险度为1.57(95% CI为1.32~1.87)，女性为1.53(95% CI为1.14~2.06)。近几年我国3项>10万人的大型队列研究结果均提示，糖尿病可增加肝癌发病风险，相对危险度为1.50~1.65。
4.饮食和营养：我国上海人群队列研究显示，以蔬菜为基础的膳食模式可显著降低肝癌发病风险，与摄入四分位数最低组比较，四分位数最高组发生肝癌的危险性为0.58(95% CI为0.40~0.84)；膳食来源和补充剂来源的维生素E均可降低肝癌发生的危险性，HR分别为0.60(95% CI为0.40~0.89)和0.52(95% CI为0.30~0.90)；在该人群中的最新研究还显示，膳食来源的锰对肝癌具有保护作用(HR=0.51, 95% CI为0.35~0.73)。
推荐意见：(1)饮水质量监控：建议对水源为地表水的饮用水将MC－LR的监测列入水质常规指标(B1)。(2)淡水水产食品质量监控：在蓝藻水华易暴发的夏秋季节，将淡水水体生产的水产品(鱼、虾、食用藻等)或水生禽类(鸭、鹅等)的MC－LR监测作为食品监测的常规项目(B1)。(3)防范MC暴露的措施：在蓝藻水华暴发地区，当地自来水厂可增加活性炭吸附和膜处理工艺以强化深度净水工艺；对于居住在水华频繁发生区域的家庭，可使用家庭终端净水器保证水质安全(B1)。(4)防范MC暴露的个体行为：避免食用水华发生水域的水产品；家用饮水机和桶装水避免阳光直射，防止绿藻生长；避免桶装水长时间储存(B1)。(5)吸烟者应戒烟：包括心理辅导、尼古丁替代疗法、口服戒烟药物等(A1)；不吸烟者应避免被动吸烟(B1)；在人群中推行综合性控烟措施，提高民众对烟草危险性的认知。(6)酗酒者应戒酒：饮酒者的饮酒量应<12 g/d(A1)。(7)有肝癌发病风险者应定期检测血糖，糖尿病患者应通过合理服药、控制饮食、加强体育锻炼等方式严格控制血糖水平(A1)。(8)保持健康体重：超重肥胖者应通过良好饮食习惯、增加身体运动等措施减轻体重(B1)。(9)提倡以蔬菜为基础的膳食模式，多食用新鲜蔬菜水果，适量补充芹菜、蘑菇类、葱属类蔬菜、豆类及豆制品等单个食物或食物组以及膳食来源或补充剂来源的维生素E(B1)。
目前，我国肿瘤登记地区人群肝癌发病数据分析结果显示，2000—2011年间，中国肝癌世界人口标化率平均每年以1.8%的幅度下降，可见过去采取的病因学预防措施，包括乙肝疫苗接种、控制食物中AFs和水体污染等已经初见成效。基于肝癌的发病率变化、我国乙肝疫苗接种的时间以及慢性乙肝患者接受抗病毒治疗的覆盖率，这种肝癌的下降趋势难以全部归因于乙肝疫苗的作用和患者抗病毒治疗的效果。生态学分析表明，通过降低生活环境中致癌物的暴露水平，包括食物中AFs和水体污染的控制，在降低我国肝癌发病中发挥了重要作用。因此，在保持新生儿和儿童高水平乙肝疫苗免疫接种率的基础上，通过避免致癌物质的暴露、改变高危致癌风险相关的生活方式等、积极进行慢性肝炎的治疗，将有效地预防和延缓肝癌的发病，降低肝癌的疾病负担。
