研发 | 2019年需要重点关注的临床试验（上篇）
开发一种药物可能需要几十年、数十亿美元，药物的命运取决于临床试验的结果，通常也紧紧联系着开发人员。
2018年受到密切关注的肿瘤免疫组合pembrolizumab（Keytruda）与IDO抑制剂epacadostat联用的临床3期试验失败，一时间激起了肿瘤领域的涟漪，导致几家公司（包括百时美施贵宝、NewLink）改变发展战略。另外一项大规模的研究，Amarin公司的处方级鱼油获得了意外成功，可能改变心脏病的治疗方式。
全球临床研究中，明年还将涌现哪些重大成果呢？下面是Xconomy网站为2019年选出的15项重要研究，涉及各种疾病的治疗，可以预见的是，无论研究最终是积极或消极结果，明年的研究都可能对未来几年的公众健康产生影响。
1. 疾病领域：阿尔茨海默病
公司：Biogen
试验：ENGAGE，EMERGE
预计结果公布时间：4Q 2019/2020
试验看点：由于今年早些时候宣布的一项改变，到2019年底前，Biogen可能不会公布人们高度期待的阿尔茨海默症药物aducanumab的数据。仅在美国，到2050年，就有近1400万人可能患有阿尔茨海默病。阿尔茨海默病现在是第六大死因，护理和生产力损失的成本高达数十亿美元。
到目前为止，由于每种针对淀粉样蛋白的药物都失败了，使得aducanumab这样的药物临床结果有着重要的意义。Biogen公司在一次大规模的临床1期试验中获得了积极结果，并全速推进到一个大规模的临床3期阶段项目：两项平行的1350人试验，称为ENGAGE 和EMERGE。
Biogen目前面对的难题是：增加剂量以提高认知能力，但不能导致脑内危险的肿胀，这种副作用困扰着其他实验性阿尔茨海默病药物，在aducanumab的早期测试中也出现了这种副作用。
目前Biogen正在对阿尔茨海默病症状较轻者进行该药物测试。这是一个很大的赌注，有些人认为淀粉样蛋白假说已接近尾声，研发应该转向其他领域。如果aducanumab失败了，这种转向就会加快。如果它成功的话，Biogen将拥有有史以来最令人期待的药物之一。
2. 疾病领域：杜氏肌营养不良（DMD）
公司：Sarepta Therapeutics，Solid Biosciences，辉瑞
试验：NCT03375164/TBA (Sarepta)，IGNITE-DMD (Solid Bio)，NCT03362502 (辉瑞)
预计结果公布时间：2019年
试验看点：尽管过去几年该领域取得了重大进展，包括美国FDA首次批准的治疗方法eteplirsen，但杜氏肌营养不良仍然是一种致命的疾病，预后很差。杜氏肌营养不良在世界范围内折磨着大约30万名男孩，该疾病会让他们在十几岁的时候坐在轮椅上，并且通常在很小的时候就因肺或心脏问题而死亡。类固醇和被批准用于患者亚群的eteplirsen是可以减缓病情发展，但不会改变疾病的进程。
基因疗法可能会有更多治疗进展。可以密切关注的三家公司有Sarepta Therapeutics 、辉瑞及Solid Biosciences，它们将于明年报告临床数据。这些基因疗法，开发人员都是通过工程病毒来传递微小的肌营养不良蛋白，而这是肌营养不良患者所缺乏的一种较小的肌肉保护蛋白。这些疗法的目标是通过一次性输注来获得较高的蛋白产量。
Sarepta公司的AAVrh74.MHCK7微肌营养不良蛋白已产生良好的早期效果，前四位患者运动功能得到改善，微营养因子水平接近正常。但是测试期较短和病人少是该早期试验的短板。
2019年，情况应该会变得更加清晰。Sarepta将在其第一项研究中报告更多来自患者的数据，还计划在本月底开始一项24名患者的安慰剂对照试验。Sarepta认为，如果FDA同意其策略，该试验将支持批准申请。Sarepta的竞争对手Solid和辉瑞紧随其后，这两家公司都打算在2019年第一季度报告早期研究的数据。
3. 疾病领域：A型血友病
公司：BioMarin Pharmaceutical
研究：Gener8-1
预计结果公布时间：待宣布
试验看点：慢性血友病基因治疗的时代现在已经不远了，这一切都是从一项名为Gener8-1的试验开始的。BioMarin公司没有透露将在什么时候提供Gener8-1研究结果，这是血友病基因治疗的第一次3期研究。患者招募应在第二季度完成，此后不久，BioMarin可能会申请加速审评，FDA会在研究进行阶段进行药物批准。发言人Debra Charlesworth表示，如果不这样做，它将在2019年进行公开宣布。整体试验将于2020年末结束。如果试验成功的话，这种名为valoctocogene roxparvovec或val-rox的治疗方法将开始重塑血友病的治疗模式。
自20世纪90年代初以来，血友病患者就已能够通过慢性注入蛋白质或因子来治疗他们的疾病，这些蛋白质或因子会使他们的血液凝结，并防止危险的出血。但是这些药物是经常使用的，不能给病人提供稳定数量的凝血蛋白，这会导致“亚临床”出血患者的出现。
同时医疗费用令人望而却步。专家已经表示，每周接受几次治疗的成年人每年花费25-40万美元或更多。对于那些出血发作或免疫反应抑制的患者需要额外的昂贵药物治疗，这些费用会更高。
BioMarin是第一批基因治疗开发公司，其它还包括UniQure、辉瑞和Spark Therapeutics也在进行A型血友病和较不常见的B型血友病基因治疗的开发。Gener8-1是一项130名患者的单臂研究，是迄今为止最大的临床3期试验。
4. 疾病领域：多发性骨髓瘤
公司：新基/Bluebird Bio；安进
研究：KarMMA；NCT02514239
预计结果公布时间：待宣布（新基/Bluebird）、2019年（安进）
试验看点：免疫疗法改变了许多癌症的治疗方式。多发性骨髓瘤是一种持续的、致命的骨髓癌，现有一系列针对BCMA蛋白质的细胞免疫疗法在研究中，使得该疾病的免疫治疗很快就会出现。目前有几家公司正在研究靶向BCMA的CAR-T疗法，治疗方法为从病人身上提取T细胞，并通过工程化使他们攻击含BCMA的细胞。早期研究结果是有希望的，但问题仍然存在，比如治疗将持续多长时间，以及它们是否会被用于治疗那些没有选择的病人。
其中一些问题可能在2019年得到答复。明年，来自Bluebird生物公司和合作伙伴新基的最先进抗BCMA疗法bb 2121应该会获得单臂2期研究KarMMA的数据。这项研究正在对140例多发性骨髓瘤患者进行bb 2121的测试，患者经过了多种治疗，但多发性骨髓瘤一直持续。新基表示，这项研究应该会产生支持2020年监管批准所需的数据。
新基和Bluebird的竞争对手包括中国南京传奇生物及合作伙伴强生、Poseida Therapeutics。为了赢得先机，新基和Bluebird还在开发改良版本bb21217。
但是竞争不仅仅来自于CAR-T领域，针对BCMA的抗体药物也在其中。来自安进名为AMG-420的药物，它既与T细胞上的一种蛋白质结合，也与BCMA结合。这些所谓的BiTE分子是为了将杀伤肿瘤的T细胞带到他们的肿瘤靶点，而CAR-T疗法也是这样做的，但需要比抗体药物更复杂的细胞制造工作。安进最近在美国血液学学会年会上公布了最新的1期数据。AMG-420作为一种潜在的CAR-T替代疗法，预计将在2019年提供更多数据。
5. 疾病领域：实体瘤
公司：百时美施贵宝（BMS），Nektar Therapeutics
研究：PIVOT-2
预计结果公布时间：2019年
试验看点：这是迄今为止最大胆、最昂贵的癌症免疫疗法联合之一。今年2月，BMS向Nektar支付了近20亿美元，为了获得后者NKTR-214的部分权利，包括有机会将其与百时美施贵宝的免疫疗法nivolumab (Opdivo)组合使用。
NKTR-214刺激免疫系统蛋白IL-2，该蛋白属于很老的靶标，现在因为Nektar和其他几个公司获得了新的生命。该疗法是有限制的：IL-2刺激会加速杀死T细胞和NK细胞，从而迅速导致危险的副作用。BMS和Nektar目前正试图找到最佳的前进方向，而他们的3期研究正在进行中，针对的是黑色素瘤和肾癌治疗。
今年11月公布的部分数据并没有预想的好，而更多来自PIVOT-02的更新预计将在明年进行，它们将有助于更全面地描绘Nivolumab/NKTR-214组合能做什么。但该研究标准比以前要高：因为已有几种免疫疗法被批准用于治疗黑色素瘤。BMS需要更优的数据来清除这一障碍，这不仅是为了巩固其对Nektar的巨额投资，而且也是为了平息更广泛的担忧。
6. 疾病领域：年龄相关性黄斑变性
公司：RegenxBio
试验：NCT03066258
预计结果公布时间：2019年
试验看点：根据美国国家眼科研究所的数据，年龄相关性黄斑变性是最常见的视力丧失形式之一，目前影响到200万美国人，预计到2050年将达到550万。对于制药业来说，这也是一笔巨大的生意。
其中“湿性”黄斑变性最具破坏性，会导致视力扭曲，并随着时间的推移而恶化，患者需要周期性地将一种药物注射到他们的眼睛里。即使有了贝伐单抗(Abvastin)的仿制药选择，但是ranibizumab (Lucentis)和aflibercept(Eylea)每剂的成本仍接近2000美元，这些药物每年的销售额总计超过70亿美元，也占了每年医疗保险B部分支出的大约12%。
要想超越这些药物，或者降低成本，一种方法就是减少注射的次数，这是制药商一直在努力的。目前有上市机会的候选药物有：艾尔建每3个月注射一次的Abicipar、诺华的brolucizumab、罗氏的faricimab和一种可以在几个月内连续给药的植入装置ranibizumab。然而，所有这些治疗都需要长期注射。如果一次剂量可能导致眼睛持续产生VEGF阻断蛋白，那就可以改变这一情况，而基因治疗可以改变这种情况，RegenxBio公司的RGX-314为其中代表。
虽然此前其它研究部未能取得效果，但Regenxbio相信，与以前失败的项目相比，它具有技术优势。它的“载体”或者说传递工具AAV8，来自宾夕法尼亚大学基因治疗先驱James Wilson，该载体已经成功地应用于其他疾病的基因治疗试验中。目前正在进行的1期临床研究的结果令人鼓舞。更大的试验也即将到来，它们将更能说明问题。RegenxBio在今年11月表示，临床2期研究将“尽快”开始，预计将在2019年年初更新。
7. 疾病领域：弥漫性大B细胞淋巴瘤
公司：MorphoSys
临床试验：L-MIND，B-MIND
预计结果公布时间：1H 2019 (L-MIND), 4Q 2019 (B-MIND)
试验看点：弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是最常见的非霍奇金淋巴瘤，约占美国新诊断患者的22%。该疾病也是诺华和吉利德CAR-T产品的第一个切入点，这两家公司都在2018年获得了DLBCL的批准。
新诊断的DLBCL患者通常采用利妥昔单抗/化疗方案，称为R-CHOP方案，它可以清除许多患者的癌细胞。如果R-CHOP不再应答，那么病人将继续进行高剂量的化疗和干细胞移植，或者更近一点的是CAR-T治疗。但是许多患者不适合接受干细胞移植，其中大约有一半的患者会再次复发。虽然CAR-T在某些情况下提供了惊人的效果，但它昂贵，并可能带来危险的副作用，其中一些是致命的。
Morphoys正在开发一种替代方案，其MOR208是靶向CD19的在研Fc修饰性单克隆抗体。在美国血液学协会会议上，Morphoys公布了2期研究L-MIND的数据。MOR208 联合Revlimid可将一至三线失败的患者的中位生存期达到超过16个月。JMP证券分析师表示，这是“这些病人中前所未有的发现”，药物最早可能会在2020年获得批准。
MorphoSys会威胁到CAR-T吗？我们需要看到更多的数据。在L-MIND的研究中，研究结果似乎优于吉利德的Yescarta，后者控制癌症的中位数为5.8个月。但Evercore ISI分析师表示，这些研究并不是“直接可比的”，因为MorphoSys招募的患者可能有更好的预后。
因此，需要更多的长期跟进。L-MIND研究的全部数据明年上半年就会有全面的结果。除此之外，对不能接受高剂量化疗或干细胞移植的DLBCL患者进行的MOR28和其他药物的联合试验B-MIND，预计数据也将在2019年年底前公布。
8. 疾病领域：产后抑郁（PPD）/重度抑郁症（MDD）
公司：Sage Therapeutics
试验：NCT02978326 (PPD)；NCT03672175 (MDD)
预计结果公布时间：2019年1月（PPD）、待公布（MDD）
试验看点：抑郁症是一种流行病。根据非营利组织美国焦虑和抑郁协会的数据，大约有1810万美国人患有重度抑郁症，这是最常见的抑郁症形式，也是15岁至44.3岁人群致残的主要原因。产后抑郁症也是一个重大的公共卫生问题，它影响到大约14%的分娩妇女。在发达国家，产后自杀是最常见的产妇死亡形式。
每个适应症都有相同的核心问题。现阶段可用的药物可能需要几个星期才能开始起效。因此，能够使患者迅速摆脱深度抑郁的药物可能具有巨大的价值。这就是Sage Therapeutics正试图对SAGE -217所做的事情，SAGE -217正在进行PPD和MDD开发。它的成败将取决于2019年出现的数据。
SAGE-217靶向GABA神经递质，属于可服用药丸制剂。与其他长期服用的抑郁症药物不同，SAGE-217作为一种为期两周的治疗方案正在接受测试，其目的是迅速抑制抑郁症状。如果有效且没有令人担忧的副作用，Sage将获得一款重磅药物。
但是需要注意的是，抑郁症领域已有几种很有前途的药物在其最大的，最后的测试中被一种普遍的安慰剂效应弄得不知所措。另一个警告则是，SAGE-217还没有在PPD患者中进行专门测试。PPD的3期数据将于明年1月份获得。他们将为刚刚开始的3期MDD研究奠定基础。第一项对450名MDD患者进行安慰剂对照研究，据clinicaltrials.gov估计，这项研究将于2019年11月结束，但数据公布时间未定。
文章参考来源：15 for ’19: Key Clinical Data to Watch for Next Year (Part 1)
-
焦点事件
-
焦点事件
-
焦点事件
-
焦点事件
-
焦点事件
