伴有肺癌的副肿瘤性小脑变性患者中P/Q型钙离子通道抗体
P/Q type calcium-channel antibodies in paraneoplastic cerebellar degeneration with lung cancer
伴有肺癌的副肿瘤性小脑变性患者中P/Q型钙离子通道抗体
期刊：NEUROLOGY （IF: 8.77）2002
摘要：
39例副肿瘤小脑变性(PCD)患者中有16例(41%)P/Q型电压门控钙通道(VGCC)抗体水平升高，9例(23%)Hu抗体水平升高。16例VGCC抗体阳性患者中7例为Lambert Eaton肌无力综合征(LEMS)。15份脑脊液样本中有7份有VGCC抗体，其中4份有鞘内合成的证据。应在PCD患者中寻找VGCC抗体，即使没有LEMS的症状，也可能与小脑功能障碍有关。
前言：
副肿瘤性小脑变性(PCD)的病理特征是小脑氏细胞的亚急性丧失1。在这种和其他副肿瘤的情况下，经常有针对肿瘤和神经系统表达抗原的血清和脑脊液抗体1。PCD和小细胞肺癌(SCLC)患者的血清和脑脊液中可能存在Hu抗体，特别是当临床证据表明有小脑以外的神经系统症状时。然而，在相当数量的PCD和SCLC患者中，未检测到Hu或其他抗神经细胞抗体，但在一些病例中有P/Q型电压门控钙通道(VGCC)抗体的报道2,3 。VGCC抗体通常与Lambert Eaton肌无力综合征(LEMS)相关，但并非所有PCD和VGCC抗体的患者都有LEMS的临床证据。VGCC抗体与Hu抗体不同，它结合细胞外决定因子并改变VGCC的表达，如果它们能够进入中枢神经系统，理论上可能直接导致PCD的小脑功能障碍4。
为了阐明P/Q型VGCC抗体的临床和病理相关性，我们回顾了39例伴肺癌的PCD患者，以及寻找LEMS的临床和电生理证据。我们比较了VGCC抗体阳性和阴性病例的预后，并评估了鞘内VGCC抗体的合成。
患者和方法：
从我们的数据库中，选择了最终诊断为伴有肺癌的PCD患者。这些患者表现为孤立的或明显突出的原因不明的小脑综合征，或有Hu抗体或发展成肺癌。与以前的工作不同2，我们特别排除了表现为共济失调，但很快出现小脑以外的症状的Hu阳性患者；目的是排除这些与PCD不同但总是含有Hu抗体的副肿瘤性脑脊髓炎病例的1。回顾性检测所有患者VGCC抗体，比较抗体阳性和阴性患者的临床特征(表)。
血清和脑脊液，根据先前详细报道的标准化技术，通过免疫组化在冷冻的大鼠小脑切片上检测抗体的存在5。P/Q型VGCC抗体在牛津实验室进行检测，如前所述6，使用从人小脑中提取的125I -w-CmTx-VGCC。血清，稀释1:10，检测使用2.5μL,所有阳性样本均用滴定法进行准确测定。脑脊液样本检测，使用50μL 未稀释的CSF (2.5 μL正常人血清作为载体)，在必要时进一步稀释。脑脊液结果，如果大于14例退行性共济失调患者脑脊液平均值±3SD，被认为是阳性。在配对血清和脑脊液样本中计算鞘内VGCC抗体的合成，公式如下:
计算值高于1则认为有鞘内合成。
结果：
39例患者(男性37例，女性2例)符合PCD标准，中位年龄63岁。31例患者被诊断为小细胞肺癌（SCLC）, 5例诊断为其他类型的肺癌。1例患者的X射线提示为肺癌，但无法获得组织学。两例没有肿瘤证据的患者被包括在内，因为他们是吸烟者和有Hu抗体。
只有8例(20.5%)患者具有与LEMS一致的临床特征(见表)。其中1例患者在诊断为共济失调时VGCC抗体呈阴性，2年后出现LEMS肌电图(EMG)特征(此时没有可用血清复测)；在其他7例患者中，LEMS在次神经学评估中出现。对9例VGCC抗体阳性且无LEMS临床证据（均为阴性）的患者进行了肌电图检查，完成肌电图后排除了5例LEMS。在其他4例中，没有进行肌电重复刺激，但是复合肌肉动作电位的振幅是正常的。
表 39例PCD患者的临床特征和VGCC抗体
16例(41%)患者血清中检测到VGCC抗体(阳性抗体滴度中位数为648 pM/L；图)。除VGCC抗体阳性组LEMS发生率较高外，VGCC抗体组与无VGCC抗体组之间无大的差异(见表)。3例同时患有PCD和LEMS的患者接受免疫治疗后，LEMS有改善，但对PCD没有明显的效果。
15例患者配对血清/脑脊液样本进行了检测。其中7例(47%)脑脊液VGCC抗体阳性，滴度中位数为81 pM/L(见图)。7例患者脑脊液中有4例带入公式后值大于 1(范围，1.5 -4.8)，说明有鞘内抗体的合成。
图 伴有肺癌的副肿瘤性小脑变性患者的VGCC抗体水平。
讨论
检测患者中41%存在VGCC抗体，包括那些没有LEMS临床或EMG特征的患者，VGCC抗体比Hu抗体更多。这表明肺癌相关PCD中，VGCC抗体是比Hu抗体更有用的标记物。此外，脑脊液中发现VGCC抗体鞘内合成的一些证据；因此，它们很可能在该病的进化过程中发挥致病作用。
P/Q型VGCC抗体在特殊副肿瘤神经系统疾病患者中的概率尚不清楚。一项初步研究发现，70例患有不同类型副肿瘤神经系统疾病的患者中有40%存在低滴度的VGCC抗体7。相反，其他研究表明，VGCC抗体仅在LEMS或PCD合并SCLC的患者中发现，以及一些伴有副肿瘤性脑脊髓炎和Hu抗体的患者中发现2,3。在后一组中，VGCC抗体的概率小于13%，而在无Hu抗体的伴有肺癌的PCD患者中，目前和以往的研究2中VGCC抗体的概率高于36%。因此，VGCC抗体是PCD相关性肺癌标志物中有用的抗体。因为一些有VGCC抗体的患者既没有临床证据也没有LEMS的肌电图证据，所以无论LEMS是否存在，都应该检测这种抗体。
众所周知，VGCC抗体在LEMS中具有致病性8。因此，一些高滴度VGCC抗体的PCD患者缺乏LEMS是令人惊讶的。这可能是抗体的特异性不同于典型LEMS患者；例如，抗体可能与细胞表面不表达的细胞内表位结合。这需要进一步调查。或者，运动神经末梢可以上调其他亚型VGCC以克服外周功能障碍。一些调节VGCC表达的证据已经在模型系统中得到证实9。
最后，我们的结果表明VGCC抗体可以进入中枢神经系统，结合到氏细胞上的P型VGCC4。相反，我们没有显示抗体阳性的患者对治疗有更好的反应，并且正如之前的报道所述10，在我们的LEMS治疗后好转的患者中，PDC没有改善。这可能是氏细胞已经被VGCC抗体不可逆转地损坏，或者使用的免疫疗法无法清除CSF中抗体。我们不能排除存在其他共存的免疫机制，如细胞毒性T细胞，是小脑功能障碍的原因，在此机制中VGCC抗体，Hu抗体，是二级标记物。
