叔丁醇在冻干制剂中的应用研究（一）
冷冻干燥工艺已经被广泛地应用于药物制剂的制备过程中。通常情况下，水是惟一的溶剂，但有时候药物在萃取和结晶过程中残留的有机溶剂，也可能会被带入到最后的冻干溶液中，这样会导致一些新的变化，含少量有机溶剂的溶液的冻干工艺引起人们的关注，并被深入研究。叔丁醇-水共溶剂就是其中最常见的，以它为溶剂进行冷冻干燥的工艺可以用于多种制剂的制备，具有多方面优势。
由于叔丁醇作为冻干剂具有多重优势，已被广泛用于制剂中，纯的叔丁醇可以单独作为溶剂，溶解水不溶性药物或水中稳定性不好的药物，进行冻干。国内外研究较多是叔丁醇与水形成共溶剂体系进行冷冻干燥，其在药剂领域中应用有多方面。
■制备固体制剂具明显优势
难溶于水的药物溶于叔丁醇中，水溶性物质溶解于水中，两者以适当的比例混合，得到可以共同溶解水溶性与脂溶性物质的澄明共溶剂，此溶液经进一步冻干可以得到固体分散体。采用这种工艺制备药剂具有多种好处。
加快药物的升华速度 研究发现，将溶解庆大霉素的叔丁醇溶液与乳糖水溶液以合适的比例混合形成共溶剂后冻干，其冻干周期可由39小时缩短为28小时，同时所得冻干产品仍保持多孔性。
提高药物的稳定性 前列腺素E为稳定性很差的药物，采用体积分数为20%的叔丁醇-水共溶剂将药物和乳糖共同溶解，冻干后得到稳定冻干粉针。目前，采用此冻干工艺生产的前列腺素E无菌粉末制剂已在国外上市。
增溶难溶性药物 Aldipine是一种从海洋生物中提取的抗癌活性物质，其相对分子质量为1109，在水中几乎不溶。研究人员探索到一种新的增溶方法：将药物先溶于叔丁醇中，再与乳糖水溶液按体积比4∶6的比例形成澄明共溶剂，进行冻干，得到稳定的冻干物，使用前采用聚氧乙烯蓖麻油-乙醇-水共溶剂系统来复溶，生理盐水稀释后注射给药。
简化制备固体分散体工艺 最近，研究人员将脂溶性药物连同水溶性寡糖共溶于叔丁醇-水共溶剂体系，冻干后制成固体分散体。采用此方法可以将脂溶性药物分散在一些玻璃化温度较高的无定型辅料中，使药物保持在无定型状态，可显著提高药物的溶解速度和药物的溶解度。这种工艺可以避免用熔融法制备固体分散体对热稳定性差的药物的破坏，也能避免采用溶剂法制备固体分散体时使用氯仿、二氯甲烷等毒性较大的溶剂。
促进药物结晶 叔丁醇-水共溶剂体系制备固体分散体可以使药物保持在无定型状态。另一方面，叔丁醇也可用来促进难结晶药物的结晶。这是因为，叔丁醇的加入会改变水的结晶状态，进而也会使溶在水中的药物结晶状态发生改变。对抗生素头孢噻吩钠的研究发现，加入少量的叔丁醇可以使很难结晶的药物得到针状的结晶。磷霉素钠属难冻结的物质，因为药物和水的结合力很强，形成水合物的凝固点急剧下降到零下50℃左右，普通的冻干机很难将其冻结，同时很低的温度也使药物的冻干周期大大延长。而加入叔丁醇后，由于叔丁醇与水的结合力较强，使得共溶剂系统的凝固点升高，同时大大地提高了升华速度。
