基因突变致蛋白质合成异常分析（一）
蛋白质性质是由DNA分子上碱基数量和顺序决定的。如果DNA分子的碱基数量或顺序发生变化，由它编码的蛋白质结构就发生相应的改变。由于基因突变导致蛋白质分子质和量异常，从而引起机体功能障碍的一类疾病称为分子病（molecular disease)。
分子病种类很多,根据各种蛋白质的功能可将分子病分为运输性蛋白病、凝血及抗凝血因子缺乏症、免疫蛋白缺陷病、膜蛋白病、受体蛋白病等.
一、血红蛋白病
血红蛋白病（hemoglobinopathy)是指由于珠蛋白分子结构或合成量异常所引起的疾病。它是人类孟德尔或遗传病中研究得最深入、最透彻的分子病，是运输性蛋白病的代表，是研究人类遗传机理的最好模型。据估计，全世界有一亿多人携带血红蛋白病的基因，我国南方发病率较高，因此，血红蛋白病是最常见的遗传之一。
（一)正常血红蛋白的组成，结构及遗传控制
1．人类血红蛋白的组成和发育变化 每个红细胞内含有约28000万个血红蛋白分子，每个分子由四个亚单位构成，每一个单位由一条珠蛋白肽链和一个血红素辅基组成，即血红蛋白分子是由二对珠蛋白链构成的球形四聚体（图4－10)。其中一对是类α链（α链和ξ链)，由141个氨基酸组成；另一对是类β链(ε、β、γ和δ链)，由146个氨基酸组成。由这6种不同的珠蛋白链组合成人类的6种不同的血红蛋白，即Hb Gower1(ξ2ε2)、HbGower2、(α2ε2)、Hb Portland(ξ2γ2)、HbF(α2γ2)、HbA(α2β2)和HbA2(α2δ2)。其中γ链有两种亚型，即Gγ2和Aγ2，因此HbF有两类：α2Gγ2和α2Aγ2，前者的第136位氨酸为甘氨酸，后者为丙氨酸。
上述各种血蛋白在发育的不同阶段先后交替出现（图4－11)。在胚胎发育早期，合成胚胎血红蛋白HbGowerl、HbGower2和HbPortland。胎儿期（从8周至出生为止)主要是HbF。成人有3种血红蛋白：HbA，占95％以上；HbA2，占2%-3.5%；HbF，少于1.5%。
2．人类珠蛋白基因人类珠蛋白基因分为两类：一类是类α珠蛋白基因簇（α-like globin gene cluster)，包括ξ和α基因；另一类是β珠蛋白基因簇（β-like globin gene cluster),包括ε、γ（Gγ和Aγ)、δ和β基因。
（1)类α珠蛋白基因：人类α珠蛋白基因簇位于16p13，每条染色体上均有两个α珠蛋白基因，因此，二倍体细胞中共有4个α基因，每个α基因几乎产生等量的α珠蛋白链。此外，在类α珠蛋白基因簇中，还包括两个ξ基因和一个假基因Ψα，这些基因紧密连锁其排列顺序如图4－12所示。
A：血红蛋白四聚体（四级结构)
B：血红蛋白单体的三维空间结构
（2)类β珠蛋白基因：人类β珠蛋白基因簇分布于11p15，每条11号染色体上只有一个β珠蛋白基因，基因簇内各成员也都紧密连锁，其排列顺序如图4－12。类β珠蛋白基因簇的排列顺序与以育过程中的表达次序完全一致。
（3)珠蛋白基因的结构：类α与类β珠蛋白基因的结构相似，都含有3个外显子和2个内含子（IVS2和IVS2)。α珠蛋白基因中的IVS1和117bp组成，位于31和32密码子之间，IVS2由149或140bp组成，位于99和100密码子之间。类β基因中的IVS1含130bp，位于30和31密码之间，IVS2大约含850bp，位于104和105密码子之间。
