基因突变致蛋白质合成异常分析（七）
2．抗凝血因子缺乏症
（1)遗传性抗凝血酶Ⅲ缺乏症：抗凝血酶Ⅲ（antithrombin Ⅲ,ATⅢ)对凝血酶Xa有抑制作用，肝素能加速其对凝血酶的抑制。其次，ATⅢ还有抑制Ⅸ、Ⅺ及Ⅻ的功能。
遗传性抗凝血酶Ⅲ缺乏症（hereditary antithrombin Ⅲ deficiency)的临床表现为容易发生血栓形成（主要部位为髂静脉)及肺体塞。
本病为常染色体显性遗传。发病率在不同种族有显著差异。欧美白种人中可高1：2000-5000。我国也已有个例报告。现知，ATⅢ基因定位1q23，基因长16kb，由7个外显子组成，编码432个氨基酸，至少已发现20种以上的突变类型，表现出不同的功能缺陷。
（2)遗传性蛋白C系统异常：遗传性蛋白C系统由蛋白C（PC)、蛋白S（PS)、血栓调节蛋白（thrombomdorlin,TM)及活性蛋白C抑制物（APC1)组成，它们之间的关系见图4-19。活化的蛋白C有抑制Va、Ⅻa及促进纤维蛋白溶解的作用。蛋白C系统缺乏症有3种：
1)蛋白C缺乏症：主要症状是静脉血栓形成，常见于深部静脉。本病发生率估计为1：16000，呈常染色体显性（或不完全显性)遗传，纯合子严重，表现为出血性皮肤坏死、弥漫性血管内凝血（DIC)和血栓。杂合子多数在青壮年发病。蛋白C基因定位2号染色体，基因长12kb，由8个外显子组成，已鉴定出若干种缺失型及点突变病例，也有涉及mRAN加工缺陷者。
2)蛋白S缺乏症：蛋白S的作用是促进活化蛋白C（APC)结合于磷脂，加速APC灭活Va因子。本病亦属常染色体显性（或不完全显性)遗传。基因定位在3号染色体，其总长度为45kb。上海也已报告2例PS缺乏症。
3)先天性活化蛋白C抑制缺乏症（congenital deficiency of activated protein Cinhibitor)。
其它还有遗传性纤溶系统异常，包括①先天性异常纤溶酶原血症；②先天性纤溶酶原激活物释放异常；③遗传性纤溶酶原激活抑制物增多症；④血块异常所致先天性纤溶减弱等，均表现出高凝状态的各种症状。
五、受体蛋白病
受体是存在于细胞膜上、胞质中或核内的一类具有特殊功能的蛋白质。现已证明具有调节生理功能和特异性受体达30种以上。其中包括多肽激素受体、固醇类激素受体以及神经递质、前列腺素、免疫性因子、脂蛋白等受体。由于受体的本制是蛋白质，不言而喻，基因突变也可导致受体蛋白质和量的改变。由于受体蛋白遗传性缺陷引起的一类疾病，称为受体病（receptor diseae)。
受体病有获得性与遗传性之分。遗传性受体病研究得较多的有下列4种：
1．家族性高胆固醇血症 家族性高胆固醇血症（familial hypercholesterolemia,FH)的临床表现是：出生时即存在高胆固醇血症，增高的胆固醇主要为低密度脂蛋白胆固醇（)LDL-C)和β极低密度脂蛋白（β-LDLC)，黄色瘤(xanthoma)即增高的胆固醇在组织广泛沉积。其最严重的后果是早年发生动脉粥样硬化。纯合子在5-30岁即表现心绞痛和心肌梗塞症状，可骤死。杂合子发生冠心病稍迟且发生率较低。
本病为常染色体显性遗传病。在人群中，杂合子发生率为1：500，杂合子临床表现较轻，故属不完全显性遗传，外显率高（90%-100%)。
本病的主要病因是LDL受体（LDLR)的遗传性缺乏。血浆中的LDL和β-VLDL与LDL受体结合后，内吞入细胞，在溶酶体中LDL与LDLR分离，LDLR回到细胞表面重新利用，LDL则在胆固醇酯酶作用下，释出胆固醇供细胞利用。在这一过程中，细胞表面有功能的LDLR数量决定了血浆中LDL及β-VLDL的浓度。现知LDLR的编码基因位于19p1.3-p13.3，总长度45kb，由18个外显子组成。已发现FH患者有数十种突变，包括缺失型突变（主要的)、错义突变、无义突变、移码突变及整码突变。表现为LDLR功能异常有4种类型：①细胞膜上完全无LDLR；②LDLR明显减少；③LDLR无功能不能与LDL结合；④LDLR与LDL结合后不能内吞，可能是由于合成受体前后有加工缺陷。
2．睾丸女性化综合征 睾丸女性化综合征（testicular ferminization syndrome)又称雄性素全不敏感综合征（complete androgen insensitivity syndrome,CAIS),为最常见男性假两性畸形。患者核型为46，XY，有睾丸，能分泌雄性素，但缺乏雄性素受体，雄性素不能发生效应（图4-20)。
