基因突变致蛋白质合成异常分析（四）
②轻型β地中海贫血：患者是β+地贫、β0地贫或δβ0地贫的杂合子，基因型分别为β+/βA、β0/β+和δβ0/βA。这类患者由于还能合成相当量的β链，所以症状较轻，贫血不明显或轻度贫血。本病特点是HbA2升高（可达4%-8%)或（和)HbF升高。
③中间型β地中海贫血：患者通常是某些β地贫变异型的纯合子，如β+地贫（高F)/β+地贫（高F)或两种不同变异型地贫的双重杂合子，如β+，地贫/δβ+地贫。其症状介于重型和轻型之间，故称为中间型β地中海贫血。
④遗传胎儿血红蛋白持续增多症：患者是由于β基因簇中某些DNA片段的缺失或者点突变，使δ和β链合成受抑制，而γ链的合成明显增加，使成人红细胞内HbF含量持续增多，故称为遗传性胎儿血红蛋白持续增多症（hereditary persistance of fetal hemoglobin,HPFH).HPFH的特点是HbF的成年人仍持续较高水平，无明显的临床症状。
2)β地中海贫血的分子基因：β地中海贫血迄今已发现100多种突变类型，其中10多种为缺失型，其余均为点突变。我国已报道17种点突变。
点突变：绝大多数β地中海贫血是由于β基因发生点突变所致，突变涉及基因内及旁侧表达顺序的各个环节。主要类型有4种。
a.编码区的无义突变、移码突变和起始密码突变：使生成的mRNA稳定性降低或形成无功能的mRNA，从而不能合成正常的β珠蛋白链，多数产生β0地贫，少数为β+地贫。例如无义突变密码子17（A→G)、43（G→T)都产生β0地贫；称码突变41/42（-TCTT)，71/71（+A)和β0地贫；以及起始密码子突变ATG→AGG导致的β0都属这类。见于中国人。
b.非编码区IVS-1和IVS-2突变：影响前mRNA剪接等加工过程不能准确进行，形成异常的mRNA，导致β0或β+地贫。例如IVS-1的1位G→T为RNA拼接处改变；中国人中常见的IVS-2654，为内含子中由于碱基置换形成了一个新的裂解信号，影响正常位点的剪接，产生异常mRNA；还有一种是内含子中剪接位点的通用顺序上的同义突变，从而激活内含子或外显子中隐蔽裂解位点（cryptic splicihng site,CSS)如IVS-15（G→C)。CSS即DNA的一段顺序在点突变后可以形成剪切识别顺序（CCTATTGGT)的第7个碱基G如变为A，则产生新的切点，即CCTATTAG↓T)。
c.影响转录的突变：这类突变主要集中于起始位点上游的启动子TATA框，使转录效率降低，mRNA生成量减少而产生β+地贫。中国人的-29A→G，-28A→G都属于这类。
d．RNA裂解部位缺陷：这类突变是由于异常的RNA加帽部位和多聚腺苷酸化信号的突变，从而影响RNA转录而不能准确裂解，产生不稳定的mRNA，使正常β链生成量减少，导致β+地贫。例如在mRNA加帽部位发生A→C颠换，引起β+地贫（亚洲人。)又如，多聚腺苷酸化信号AATAAA→AACAAA，引起β+地贫。
e.编码区的外显子突变引起剪接作用的改变：这类突变是由于编码区的单碱基突变（错义突变或同义突变)激活邻近的隐蔽裂解信号，影响IVS正常位点的剪接，产生异常的mRNA。如东南亚常见HbE,是一种轻型的β地贫，其原因是当β链26位密码子发生G→A错义突变时，其相邻的裂解信号被激活，生成异常mRNA，产生HbE（图4-16)。
图4-16 干扰正常β珠蛋白剪接的突变举例
HbE:密码子26（G-→A)
谷→赖
GAG→AAG（QAJ)（错义突变)
β+（HbA 60%) βE(HbE 40%)
3)类β基因缺失：①按类β珠蛋白基因簇缺失长短大致可分为4种，即β0、δβ、γδ地中海贫血及遗传性胎儿血红蛋白持续增多症；②单纯由于β0基因缺失引起的β地中海贫血罕见；③融合基因，如HbLeproe，是类β基因缺失7kb导致δβ融合基因，形成β0地贫。
二、免疫缺陷病
免疫缺陷病（immunodeficiency)是指免疫系统功能障碍引起的一类疾病，就其原因可分为遗传性（原发性)与继发性两大类。根据参与免疫反应的细胞又可分为B细胞和T细胞以及联合免疫缺陷病。本节主要阐述具有免疫功能的各种蛋白质遗传性缺陷引起的免疫缺陷病。主要有下列几种：
1.无丙球蛋白血症 无丙球蛋白血症（agammaglobulinemia)分为两型：
（1)Bruton型：此型呈X连锁隐性遗传。血中B细胞缺如，导致血中IgA、IgG和IgM完全或基本缺如。而T细胞不受影响。患儿反复发生严重的细菌感染，但对病毒或真菌并无易感性，细胞免疫机制尚保存，对移植物有排斥反应。另有一型X连锁的低丙球蛋白血症（hypogammaglobulinemia)患者，除易发感染外，尚伴有生长激素缺乏所引起的生长发育迟缓，身材矮小，性发育延迟等症状（Fleischer 综合征)。
（2)瑞士型：瑞士型（Swiss type)呈常染色体隐性遗传。血中B细胞及T细胞均缺如，胸腺发育不全，对细菌、真菌及病毒抵抗力均低，对移植物无排斥能力。血中IgA、IgG和IgM均缺如或严重低下。预后较Bruton型更差，常于1岁内死亡。本型有异质性，也发现有X连锁型存在。
2．严重联合免疫缺陷病 严重联合免疫缺陷病（severe combined immunodeficiency)是指B细胞和T细胞均有缺陷的一类免疫缺陷病。一般分为4类，瑞士型无丙球蛋白血症属其中一类，其它3类为：X连锁淋巴细胞减少性低丙球蛋白血症、网状细胞发育不全和腺苷脱氨酶缺乏症。
3．选择性免疫球蛋白缺乏症由于检测免疫球蛋白技术的改进，现在已有可能降低丙球蛋白血症按其主要缺乏的免疫球蛋白类型分为8类（表4-2)。
