基因突变致蛋白质合成异常分析（三）
2．地中海贫血由于珠蛋白基因缺失或突变导致某种珠蛋的链合成障碍，造成α链和β链合成失去平衡面导致的溶血性贫血称为地中海贫血（thalassemia)。根据合成障碍的肽链不同可把地中海贫血分为α和β地中海贫血两类。此外还有少见的δβ和γβ地中海贫血。
（1)α地中海贫血（α-thalassemia,简称α地贫)是由于α珠蛋白基因的缺失或缺陷使α珠蛋白链（简称α链)的合成受到抑制而引起的溶血性贫血。如果一条16号染色体缺失1个α基因者称α＋地贫（亦称α地2)，缺失2个α基因者称为α0地贫（亦称α地1)。α地1的基因型可写作―／αα，α地2的单倍型则写成α-/αα.以上每种α地贫基因型与正常型配合可构成各种α地贫杂合子.各种α地贫基因型杂合子相互配合可构成各种纯合子或双重杂合子.α地中海贫血在我国多见于南方各省.
1)α地贫的临床类型:根据临床表现程度,依受累α基因数量不同而有差异,基本上可分为4类型.
①HbBart’s胎儿水肿综合征(HbBart’s hydrops fetalis syndrome):是两条16染色体的4个α基因全部缺失或缺陷,基因型为α0地贫纯合子(--/--),完全不能合成α链,不能形成胎儿HbF,相对过多的γ链形成γ四聚体(γ4)称为HbBart’s(γ4).HbBart’s对氧亲和力非常高,因而释放给组织的氧减少,造成组织严重缺氧导致胎儿水肿,引起死胎或新生儿死亡.患儿血红蛋白60%以上为HbBart’s ,其余为 HbPortland.
患儿父母均为α0地贫杂合子,基因型为α/--.他们若再生育,则胎儿有1/4的机会为αHbBart’s水肿胎儿,1/4为正常人,1/2为α0地贫杂合子(α地1)
②血红蛋白H病：是α0地贫和α+地贫的双重杂合子，即有3个α基因缺失或缺陷，基因型为-α/--或α-/--,也可为ααT/--(αT代表有突变,如Hb Constant Spring)。因缺失3个α基因，只能合成少量α链，β链相对过多，形成β四聚体(β4)，易被氧化，导致β4解体成游离的单链，游离β链沉淀聚积包涵体，附着于红细胞膜上，使红细胞膜受损，失去柔韧性，易被脾破坏，导致中等度或较严重的溶血性贫血，称为血红蛋白H病（Hbh disease) .
患者双亲的基因型多为α0地贫杂合子（αα/--)和α+地贫杂合子（α/αα)，或为α0地贫杂合子（αα/--)和非缺失型地贫杂合子（ααT/αα)。婚配后其子女有1/4机会为正常人1/4为α+地贫杂合子，1/4为α0地贫杂合子及1/4为HbH病。如父母一方有αT，则导致非缺失型HbH病。
③轻型（标准型 )α地中海贫血：为α0地贫杂分子（--/αα)或α+地贫杂合子（α/α-)，缺失两个α基因，间或有轻度贫血，我国主要是α0地贫杂合子。
轻型α地贫患者之间婚配，生育子女中可有1/4机会为HbBart水肿胎儿综合征。
④静止型α地中海贫血：仅缺失一个α基因，为α+地贫杂合子（-α/αα)，无症状。
静止型α地贫与轻型地中海贫血个体婚配，可有1/4机会生育HbH病患儿。
2)α地中海贫血的分子基础：从基因缺陷程度来区分，可把α地贫分为缺失型和非缺失型（点突变)。
①基因缺失：可分为α+和α0地贫两种。α+地贫有两种基因型：左侧缺失（leftward deletion),缺失一个包括α2基因在内的DNA片段；②右侧缺失（right ward deletion), 缺失范围包括α2基因3’端和α1基因的5’端，结果形成了由α1的3’端和α2的5’端构成的融合基因。其发生机理是类α基因发生不等交换的结果。α0地贫基因缺失范围差别很大（图4-15)。
②非缺失型（点突变：（类型见表4-1)。
（2)β地中海贫血：β地中海贫血（β梩halassemia,简称β地贫)，是由于β珠蛋白基因的缺失或缺陷使β珠蛋白链（简称β链)的合成受到抑制而引起的溶血性贫血。完全不能合成β链者称β0地贫；能部分合成β链者（约为正常的5%-30%)称β+地贫。此外，还有δβ地贫。它们可以有不同的组合，即β0地贫纯合子（β0β0)、β0地贫双重杂合子（β0/β+)、β0地贫杂合子（β0βA)、β+地贫纯合子（β+/β+)和β+地贫杂合子（β+/βA)。β地贫在我国南方较常见。
1)临床分类：大致可有4种主要类型。
①重型β地中海贫血：患者是β+地贫、β0地贫或δβ0地贫的纯合子（其基因型分别为β+/β+、β0/β0和δβ0/δβ0)或是β+和β0地贫的双重杂合子（基因型为β0/β+)。这些患者的β链几乎不能合成，或合成量很少，以致无HbA或量很低，γ链的合成相对增加，使HbFt GbA2比率升高。由于HbF较HbA的氧亲和力高，在组织中不易释放出氧，所有β地贫患者有组织缺氧症状。组织缺氧促使红细胞生成素大量分泌，刺激骨髓的造血功能，使红骨髓大量增生，骨质受锓蚀致骨质疏松，可出现“地中海贫血面容”（头颅大，额顶及枕部隆起，鼻梁塌陷，上颌及牙齿前突，眼距宽，眼睑浮肿)。由于β链合成受抑制，过剩的游离α链形成α链包涵体，引起溶血性贫血，靠输血维持生命。
表4-1 点突变引起的地中海贫血
分子缺陷类型
1、生成无功能或稳定性降低的
①无义突变
a116GAG---TAG,(G---T)
②移码突变
a130/31(--4bp)
③终止密码突变
142TAA---CAA(T---C)
形成Hb Constant Spring
④起始密码突变
a2ATG---ACG(T--C)
2、RNA加工突变
①剪接改变
IVSI（GGTGAGGCT---GGCT)
②Poly(A)信号缺陷
AATAAAA ---AATAAG
3、产生不稳定H
a2125CTG（亮)CCG（脯)
生成Hb Quong Sze
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