国产膜片钳放大器
2020年注定是一个会被很多人牢记的一年，突如其来的新冠病毒在中国成为众人皆知的生物体，随着抗击疫情的中国力在国际社会被广泛认可，也招来了中美对抗的多事之秋，金字塔里的学生和科研人员，发现Matlab被断供、不能用了，一片哗然，声讨美国后，也不禁开始反省我们的国产软件，国产芯片和国产仪器。从飞机到手机各种国产化的产品在公众号，微博和B站上纷纷展现在我们的视野中。一向喜欢凑热闹的我，也忍不住想到了我们的国产膜片钳放大器。
膜片钳可谓是对大多数人非常遥远陌生的一个专业技术词汇，1976年德国科学家Erwin Neher和Bert Sakmann在改进前人工作的基础上，使用尖端光滑的玻璃电极吸紧一小片细胞膜，使此检测区域与玻璃电极形成高阻封接（G欧电阻），与周围形成绝缘，从而得以固定电位, 极大的降低了背景噪声并记录到了皮安级（pA，10-12安培）的单通道电流。从此便开始了电生理膜片钳（Patch-Clamp）的时代，Sakmann 和Neher因此获得了1991年的诺贝尔生理学或医学奖。
膜片钳技术问世以来被广泛应用于研究细胞各种离子通道及其调控机制，分析各类疾病的产生机制等，成为现代细胞电生理中研究离子通道的“金标准”。其核心部分膜片钳放大器采用一个高增益的电流一电压变换器将细胞产生的pA级电流信号提取并放大为mV（毫伏，10-3伏特）级的电压信号。为了检测如此弱小的信号，出现了专业的仪器：德系HEKA公司的EPC放大器和美派Axon的200B放大器。这两大品牌垄断了市场几十年，至今仍然是业界霸主，价位也是高高在上。至此，我们终于言归正传，讲到我们的国产膜片钳放大器了。
我们的国产膜片钳放大器的历史相对比较短，华中科技大学同济医学院的李之望教授曾经在首届中国细胞电生理与膜片钳技术研讨会（2010）上介绍给大家，后来还整理了一个简版刊登在生理学报（2011，63（1）93-95）上。故事的始于1987年，李之望教授在引导华中理工学院（华中科技大学的前身）自动控制系的康华光教授参观其电生理实验室时，提到了可以记录细胞膜单个离子通道的膜片钳放大器，激发了康教授的兴趣，并派遣其博士生周专参加了中国科学院上海生理研究所的一个培训班，任务就是调研膜片钳放大器的结构和工作原理，是否有在国内制造的可能。电子仪器背景的周专不负众望，在短暂的培训期间就理清了膜片钳放大器的两大关键点：低噪声和宽频带。并依托1万元的国自然基金资助（1988.01-1990.12）开始研制国产放大器，并以此这台自制的膜片钳放大器（PC-Ⅰ型）与同济医学院的周小平老师合作，在背根神经节DRG神经元上成功实现了膜片钳单通道记录。纯工科生周专从此与生物学结下了不解之缘，在90年博士毕业后去德国膜片钳鼻祖Neher实验室从事博后研究，最终成为了一名细胞生物物理专家。此节略下不表，有机会再谈谈跨学科交叉的那些事。
自从周专自制的膜片钳放大器原型机成功后，康华光教授的另外一个博士生曹忠升进一步在生电容补偿、串联电阻预测与补偿、探头高阻切换等重要电路上做了改进，将仪器定名为PC-II型，并且由武汉仪博公司产品化，投入市场。此后华中科技大学的瞿安连教授在近二十年里，先后带领13名硕士，3名博士不断在高频补偿，快慢电容补偿以及串联电阻补偿等关键技术上改进膜片钳放大器，在系统软件、硬件方面升级，实现了软件控制膜片钳工作系统。应用国产膜片钳放大器所进行的全细胞膜片钳和单通道记录，完全满足各种类型的电压门控和配体门控的离子通道相关的研究，与美国的Axon和德国的HEKA不相上下。然而自2010年瞿安连教授退休后，国产膜片钳放大器进入了停滞状态，与国际上高通量全自动膜片钳的发展慢慢拉开了距离。
在今天这个具有纪念意义的九一八，基金委公布了国自然评审结果，几家欢喜几家愁。想到我们的国产放大器是从一万元的国自然支持开始的，已经历经三十年的风雨，现在却只能是一堆资料和记录在某个角落被尘封。不由感叹我们的中国造，路漫漫其修远兮！
