一种化学策略有望带来更好的肽类药物
最近，威斯康星大学的研究生Ross Cheloha和他的导师Sam Gellman，与哈佛医学院的研究人员合作，通过将合成激素的骨架替换为人造单位，构建了一个甲状旁腺素版本，在实验室小鼠中它可以抗降解。Gellman教授称，改变了的激素可以更高的浓度停留更长的时间。相关研究结果于2014年6月15日在《Nature Biotechnology》发表。
激素是分布在整个身体的信号分子，通常在血液中。激素只在携带合适受体分子的细胞中引起反应。Gellman称：“受体已经逐渐进化到，能在充满分子讯息的大量生物体液中，识别出一个非常特殊的信号。”
受体及其信号分子之间的关系，经常被比喻为一把锁和一把钥匙。
Gellman称：“这项结果使我们非常兴奋，因为我们通过改变激素的骨架，可保持激活受体的能力，在合适的位置保持必要的接触点。同时保留、甚至增强了信号能力，我们已经削弱了肽对生物降解机制（随时间推移，大自然用这种机制来清除信号）的易感性。
肽是蛋白质片段。肽激素，就像熟悉的类固醇激素（如雌激素和睾丸激素）一样，可同时给数十亿个细胞传达一个信号，甚至以很小的浓度。
在这项研究中，研究人员改造了一种非常成功的合成甲状旁腺激素（叫做特立帕肽），它被用来治疗严重的骨质疏松症。
但是这一发现真正令人兴奋的地方在于，其对一大类多肽药物的潜在影响。Gellman称：“很多受体，包括一些参与糖尿病的受体，会响应肽信号，但是肽在体内很快就会降解。我们的方法提出一般策略，保持靶定一个特定受体的能力，同时减少降解酶的作用。最关键的是，受体正在寻找一种形状，而破坏的酶则搜寻不同的形状。”
Gellman称：“将肽骨架的片段替换为人造单位这个想法，曾经似乎是异端。大多数人预期，你无法改变骨架，这会改变必要接触点的空间和方向，从而使分子被受体识别。”
“改变骨架”的策略，可允许相当脆弱的肽类药物通过口服给药，而今天这些药物必须通过注射用药，以避免在胃和小肠内的破坏。通过保护药物免受降解酶破坏，这种新方法也可以帮助维持血液中较高的药物浓度。
而且，改变了的骨架，似乎只在信号上做微小的改动，一旦激活，受体就将其传递细胞中。Gellman称：“改变骨架修饰的部位，会导致不同的反应。制备仅激活特定类型反应的药物分子，可允许我们避免不希望的副作用。”
到目前为止，大部分的药物开发，都重点关注信号分子的外部特征，它直接接触受体。Gellman称：“传统的方法是保持骨架相同，修改表面成分。我们的方法则正好相反，保持表面成分相同，并修改骨架。因为很显然，这种非传统的方法能够成功，所以其他人有可能也会尝试。”
