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千余种肿瘤分析揭示YAP/TAZ“二进制”调控规则

2021.8.06

　　转录共激活因子YAP 和 TAZ是人实体瘤致癌驱动因素，它们能够与转录因子相互作用。TEAD1-4将YAP招募至AP1复合物，作用于增强子，促进细胞周期相关基因表达，诱导肿瘤发生。而在非实体瘤、多发性骨髓瘤中，异位表达YAP会促进P73介导的细胞凋亡。在多数小细胞肺癌中，YAP表达缺乏，但是YAP是否能够发挥抑瘤作用，TAZ如何参与其中，YAP/TAZ在实体瘤中的作用程度以及二者表达水平与治疗反应性之间关系都尚不清楚。肿瘤的这种异质性和可塑性深刻影响着肿瘤诊断的复杂性以及对于治疗的反应性，这也推动了适用于各种肿瘤类型漏洞的探索。

　　2021年7月15日，来自加拿大多伦多大学的Rod Bremner团队在Cancer Cell 上发表题为Binary pan-cancer classes with distinct vulnerabilities defined by pro -or anti-cancer YAP/ TEAD activity 的文章。本文通过对上千种肿瘤进行分析，绘制了基于YAP/TEAD转录复合物的两种不同的“二进制”调控规则。

　　作者首先利用Rb1敲除小鼠构建了小鼠视网膜母细胞瘤，通过loss-of-function (LoF) 和 gain-of-function两种方法分析，作者发现YAP抑制Rb1缺失的小鼠视网膜母细胞瘤。在人视网膜母细胞瘤中检测不到YAP/TAZ的表达，而在良性的视网膜瘤中有表达。在人视网膜母细胞瘤中过表达YAP或TAZ可以抑制其生长。因此，与其他实体瘤不同，YAP/TAZ可以抑制视网膜母细胞瘤。

　　接下来作者检测了另外一种Rb1缺失的肿瘤小细胞肺癌各亚型中YAP/TAZ的表达情况。与非小细胞肺癌不同，原发小细胞肺癌YAP/TAZ表达缺失。作者将视网膜母细胞瘤和小细胞肺癌称为YAP-off肿瘤，与YAP-on相对。在人小细胞肺癌中异位表达YAP/TAZ可以抑制肿瘤细胞生长，在YAP-on的非小细胞肺癌中不能得到这一效果。作者也用体内实验证明了重新激活YAP可以作为治疗小细胞肺癌的潜在方法。

　　为了进一步定义YAP-on/off肿瘤，作者分析了1036种肿瘤细胞系转录组。通过主成分分析分别对1036种肿瘤细胞系进行了YAP-on/off定位。作者也用western等方法验证了转录组分析结果。作者又利用GSEA方法分析发现YAP/TAZ高表达的肿瘤细胞系中整合素/细胞外基质相关基因富集；而YAP-off肿瘤中神经相关基因得到富集。

　　接下来作者作者对比了YAP-on/off肿瘤细胞的细胞脆弱性和对于治疗的反应性。作者发现YAP-off和YAP-on肿瘤中，YAP/TAZ的作用相反。65%的YAP-on肿瘤依赖于YAP或者TAZ其中一个基因的表达，而YAP-off敲掉YAP或者TAZ不会影响92%的肿瘤。YAP-off肿瘤细胞主要依赖于多种代谢酶，以及MYC/MAX结合基因也得到了富集。YAP-on肿瘤则多表现出酪氨酸、丝氨酸、苏氨酸激酶抑制剂敏感性增高，相应的相关基因的表达也是YAP-on肿瘤所依赖的。分析YAP-on/off肿瘤中粘附相关基因表达，作者发现YAP-off的肿瘤大多是非粘附或者半粘附状态，而YAP-on多是粘附性的肿瘤细胞。

　　作者最后探索了YAP-on/off表现相反的机制。作者发现在YAP-on肿瘤细胞中YAP/TAZ与AP1相互作用，然而在YAP-off肿瘤中YAP/TAZ则与神经源性bHLH/hemeo转录因子相互作用，在分子水平上显示出更加细化的“二进制”调控策略。既然探索到了分子水平的调控机制，作者试图鉴定出能够导致YAP-off肿瘤细胞停滞（cytostasis）所需的基因。作者利用CRISPR方法分析出最有潜力的是integrin-β5 (ITGB5) 基因。敲除掉ITGB5可以抑制YAP诱导的YAP-off细胞停滞。