开颅术后并发泛耐药鲍曼不动杆菌性颅内感染病例报告
颅内感染是神经外科颅脑术后严重并发症之一，因为血－脑屏障的存在，比其他系统的感染更难治疗，一旦发生，不仅延长患者治疗周期，甚至加重患者病情、导致死亡。而泛耐药鲍曼不动杆菌感染，也是临床治疗的难题。本文就荆州市第一医院1例脑血管畸形术后并发颅内泛耐药鲍曼不动杆菌感染诊治过程，分享如下。
1.资料与方法
1.1一般资料
本例患者，女，41岁。因“突发头痛、神志不清半小时”于2016年6月13日入院。既往无特殊病史。查体：T36.2℃，P86次/分，R16次/分，BP111/61mmHg;呈昏迷状，格拉斯哥昏迷量表（Glasgow coma scale，GCS）评分6分，疼痛刺激肢体有屈曲反应伴呻吟，口腔内见呕吐物，双侧瞳孔等大（d=3.0mm）、光反应迟钝，颈软，四肢肌力检查不合作、肌张力不高，双侧生理反应减弱，双侧病理征（+）。头颅CT检查示右颞叶脑出血。入院诊断：右侧颞叶脑内血肿破入脑室。
1.2方法
1.2.1手术方法
入院后患者意识障碍进一步加重，立即行气管插管，在全麻下行“开颅血肿清除+去骨瓣减压+颞肌贴附+气管切开术”。术后予以预防感染、脱水降颅压、预防癫痫（丙戊酸钠）、神经营养等治疗。患者6月20日复查头颅CT示，四脑室积血明显减少，环池受压减轻，但侧脑室仍有积血;拔出原血肿腔引流管;并于当天在局麻下再次行锥颅脑室外引流术。6月21日局麻下行腰大池置管引流，引出红色浑浊脑脊液。6月25日因脑室引流管引流液明显减少，拔出脑室引流管。7月1日起患者出现高热，予以抗感染治疗。7月30日患者意识障碍加深，骨窗膨出，压力高;复查头颅CT示脑积水。
考虑脑积水目前对患者意识状态影响较大，但另一方面，患者颅内感染尚未完全控制，遂于8月1日行脑室分流及腹腔端分流管旷置手术。术后患者脑室分流管每天引出淡黄色清亮脑脊液约150ml，仍呈昏迷状，可见睁眼，无发热;继续神经营养、预防癫痫、营养支持对症治疗。
1.2.2抗感染治疗
患者7月1日起出现高热，体温达40℃，无寒战、抽搐，偶有强直发作;腰大池引流管引出黄色脓性脑脊液，每天约100～150ml。脑脊液常规及生化检查示白细胞数显著升高，糖、氯化物含量降低，蛋白显著升高（表1），符合颅内感染的诊断。脑脊液培养为泛耐药鲍曼不动杆菌（表2），除对多粘菌素敏感外，余试验药物耐药。复查头颅CT示脑脓肿。
表1 患者脑脊液白细胞数及糖、氯化物、蛋白含量的动态变化
表2 患者脑脊液培养结果的动态变化
除颅内感染外，患者肺部CT示肺部感染，痰培养+药敏为泛耐药鲍曼不动杆菌，药敏结果同上。立即调整患者的抗生素治疗方案。7月1日抗感染治疗方案为美罗培南联合利奈唑胺;7月5日脑脊液培养为泛耐药鲍曼不动杆菌，停用利奈唑胺，继续使用美罗培南，加用美罗培南鞘内注射（20mg bid）。因患者发热不缓解，7月10日抗感染治疗方案调整为替加环素（首剂加倍，50mgq 12h）联合美罗培南（2g q8h）治疗，美罗培南鞘内及脑室内治疗同前。7月18日调整为替加环素联合头孢哌酮舒巴坦（3g q8h）、米诺环素（200mg qd），并辅助替加环素鞘内（5mg bid）及脑室内（5mg bid）给药。治疗5d后，患者的体温逐渐下降至正常，3次脑脊液培养结果为阴性后，于8月5日停用替加环素、米诺环素;8月10日患者病情好转，停用头孢哌酮舒巴坦治疗。患者于8月21日出院，转康复中心行高压氧及康复治疗。
2.讨论
根据本例患者术后出现高热及脑脊液检查结果怀疑颅内感染后，即给予美罗培南抗感染治疗。Morita等在日本人群中开展的美罗培南用于治疗脑膜炎的多中心临床研究，证明美罗培南可以较好的穿透血-脑屏障进入脑脊液，2g q8h的给药方案可以获得较好的临床效果。因暂时未获得患者的脑脊液培养结果，不能排除革兰阳性球菌感染的可能，加用利奈唑胺抗感染治疗。利奈唑胺血-脑屏障透过率较高，在脑脊液可达到较高的浓度，治疗颅内感染具有优势。7月5日患者脑脊液培养回报为泛耐药鲍曼不动杆菌感染，停用利奈唑胺，继续使用美罗培南抗感染治疗，加用美罗培南鞘内注射（20mg bid）治疗。之后多次脑脊液培养均为泛耐药鲍曼不动杆菌，基本明确存在泛耐药鲍曼不动杆菌引起的颅内感染。除此之外，患者痰培养亦为泛耐药鲍曼不动杆菌。
鲍曼不动杆菌是条件致病菌，广泛分布于医院环境，易在住院患者皮肤、结膜、口腔、呼吸道、胃肠道及泌尿生殖道等部位定植。泛耐药鲍曼不动杆菌是指仅对1～2种潜在有抗不动杆菌活性的药物［主要指替加环素和（或）多黏菌素）敏感的菌株。患者在使用美罗培南静脉用药联合鞘内给药后发热仍未得到有效控制。2012年《中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识》中提出，对于鲍曼不动杆菌引起的中枢神经系统感染，尤其是多重耐药鲍曼不动杆菌引起的感染，推荐联合用药。遂于7月10日将抗生素方案调整为替加环素+美罗培南治疗，美罗培南鞘内及脑室内治疗同前。
替加环素为一种甘氨酰环素类抗菌药物，其抗菌谱可以覆盖革兰阴性杆菌及革兰阳性球菌，包括产超广谱β-内酰胺酶革兰阴性杆菌，亦包括甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌及万古霉素中介的金黄色葡萄球菌，且属于比较安全的抗生素，一般使用较长时间也不会引起器官毒性的发生。在非发酵革兰阴性杆菌中，替加环素对鲍曼不动杆菌具有较好的抗菌活性。Tutuncu等报道了2例多重耐药鲍曼不动杆菌引起的术后脑膜炎患者，在美罗培南+奈替米星的基础治疗方案中，加用替加环素，可使患者的感染得到有效控制。本例患者在使用美罗培南联合替加环素治疗1周后发热仍未得到有效控制。查阅相关循证医学证据，除使用美罗培南或替加环素外，国外有较多的研究建议选择以多粘菌素为基础的治疗方案，且脑室内以及鞘内注射多粘菌素类药物对于革兰阴性杆菌所致脑膜炎具有较好的治疗效果，不良反应发生率较低。
在我国多粘菌素类药物临床使用极少，且很难获得该药。故考虑应用现有的治疗药物，通过改变给药方式，或增加联合用药来提高针对病原菌的抗菌效果。查阅2014年CHINET耐药监测数据得知，鲍曼不动杆菌对头孢哌酮舒巴坦、米诺环素的耐药率均在50%以下。且国内有研究指出，在保持脑脊液引流通畅的前提下替加环素联合头孢哌酮舒巴坦长程治疗能有效清除脑脊液耐药鲍曼不动杆菌，且具有良好的安全性。因此，最终使用在替加环素的基础上，联合头孢哌酮舒巴坦、米诺环素。但另一方面，由于替加环素无法透过血-脑屏障，因颅内感染已造成脑脓肿的发生，而用药需兼顾颅内感染与肺部感染，故考虑在静脉用药基础上，联合鞘内给药、脑室内给药。替加环素的给药剂量参考有关万古霉素及多粘菌素鞘内给药的研究，并结合患者目前颅内感染的严重程度，最终确定给药剂量为日剂量的1/10，为5mg bid。
此方案治疗5d后患者体温正常，脑脊液的白细胞数及糖、氯化物、蛋白含量恢复正常，脑脊液培养逐渐转阴性。最终患者的颅内感染、肺部感染均得到有效控制。在患者的整个治疗过程中，考虑患者术后有继发癫痫的危险性，故使用丙戊酸钠预防癫痫，患者无出现癫痫发作。神经外科术后发生颅内感染为术后严重并发症之一，由于血-脑屏障的存在使得治疗相对困难。本例患者在脑出血术后并发颅内泛耐药鲍曼不动杆菌感染，经行脑室钻孔引流、腰大池置管引流、脑室分流及腹腔端分流管旷置手术，并结合合理、有效的抗感染治疗后，最终患者的感染得以有效控制。
对于多重耐药鲍曼不动杆菌引起的颅内感染，脑脊液通畅引流是有效控制颅内感染的必要条件。在药物治疗方面，一方面需考虑抗生素的耐药性，其次还需考虑抗生素血-脑屏障的通透性。本例患者的治疗经验不仅表明，替加环素、头孢哌酮舒巴坦、米诺环素为基础的联合给药方案对于泛耐药鲍曼不动杆菌引起的感染具有较好的治疗作用;而且还显示配合替加环素的鞘内及脑室内给药的效果。但由于本研究仅为个例患者治疗的总结分析，故仍需进行大样本的临床研究探讨泛耐药鲍曼不动杆菌颅内感染的治疗方案及其有效性和安全性。
