超剂量替加环素治疗广泛耐药鲍曼不动杆菌颅内感染...-2
2.讨论
颅内感染是临床常见的神经外科重症疾病之一，发病迅速，病情骤然加重；如感染无法在短时间内得到控制，将导致患者意识障碍急剧加深，甚至危及生命。开颅术后颅内感染以革兰氏阳性球菌较为多见，但仍有45.7%的患者感染致病菌为革兰氏阴性菌。
另有一项临床微生物学研究显示，神经外科颅内感染患者的脑脊液病原菌中，革兰氏阴性菌占43.75%，而鲍曼不动杆菌占革兰氏阴性菌的16.07%；药敏试验同时显示，鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类抗生素的耐药率高于30%。近年来，颅内感染病例的数量在逐年增加，XDRAB所致颅内感染的病例报道也在逐年增多；而针对XDRAB颅内感染患者还缺乏统一、有效的药物治疗方案。
邱炳辉等报道13例耐药鲍曼不动杆菌（drug resistant Acinetobacter baumanni，DRAB）患者的临床资料，其中4例多重耐药鲍曼不动杆菌（multidrug-resistant Acinetobacter baumanni MDRAB）颅内感染患者应用以美罗培南为基础的联合用药治疗；9例XDRAB颅内感染患者采用基于多粘菌素或替加环素联合舒巴坦钠治疗，以提高临床治愈率。
中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识建议，针对XDRAB感染可以采用两药联合方案，甚至三药联合方案。推荐以舒巴坦、多粘菌素及替加环素为基础的联合用药。陈红伟等报道，12例DRAB颅内感染患者经静脉应用替加环素联合头孢哌酮舒巴坦长程治疗后，大多数患者的临床症状、体征均有明显改善，痊愈3例，临床总有效率为66.67%。夏为等报道24例颅脑术后多重/泛耐药鲍曼不动杆菌感染患者，静脉常规应用替加环素50mg（首剂100mg）治疗，并根据药敏试验结果联合应用美罗培南及头孢哌酮舒巴坦等药物治疗，有效率为58.3%，病死率41.7%。
由此可见，DRAB颅内感染即便是联合应用抗生素治疗，临床效果仍不容乐观；这与鲍曼不动杆菌的高耐药率有直接的关系。一项临床回顾性分析研究显示，在开颅术后颅内感染的病原菌中，鲍曼不动杆菌对美罗培南的耐药率为16.67%。而陈红伟等研究显示，在一组DRAB颅内感染患者中，入院时即发现其对碳青霉烯类抗生素的耐药率高达100%。替加环素是第一个用于临床的新一代广谱甘氨酰四环素类抗菌药物，可覆盖大多数革兰阳性菌和革兰阴性菌和厌氧菌（铜绿假单胞菌除外）。
临床主要用于治疗复杂腹腔感染、复杂性皮肤和皮肤软组织感染及社区获得性肺炎。研究认为，虽然替加环素对多种耐药菌均有较强抑制作用，但因其表观分布容积大，导致血药浓度较低，透过血-脑屏障能力较差。由于替加环素穿过血-脑屏障能力有限，血浆中的药物浓度低，普遍认为静脉应用治疗颅内感染的效果不佳。而国外研究表明，在炎症状态下，替加环素可以将miR-155分子水平提高，而其可以使上皮细胞分开从而产生细微间隙促进物质通过，使得血-脑屏障通透性增加。这也为应用替加环素治疗颅内感染提供了可靠依据。
已有研究显示，超剂量替加环素单药或联合其他抗生素药物治疗能够在一定程度上提高患者的临床有效率、治愈率和微生物清除率。对于危重患者，目前说明书推荐的首次负荷剂量100mg、维持剂量50mg，每天给药2次的方法，可能无法达到理想的抗菌效果；而超剂量应用替加环素的安全性评价显示，不良事件发生率无明显的剂量相关性。
本例患者在明确诊断为XDRAB感染后，起初应用替加环素常规剂量治疗的效果确实欠佳，而维持首次剂量不减量后达到了理想的效果。因在正常情况下替加环素不易透过血-脑屏障，故有研究在静脉应用替加环素的同时，给予脑室内或鞘内注射治疗，取得良好的效果。目前对于脑室及鞘内注射替加环素的剂量尚没有统一方案。Lauretti等等报道1例垂体腺瘤切除术后脑脊液漏引起的XDRAB颅内感染患者，静脉应用替加环素（100mg，q12h）同时，行脑室内注射治疗，注射剂量从2mg/d增加至4mg/d，获得了良好的效果。
Fang等报道1例颅内XDRAB感染患者，静脉应用替加环素（100mg，q12h）加头孢哌酮钠舒巴坦钠（3g，q12h），脑室注射替加环素（3mg，Qd），6d后脑脊液培养仍呈阳性；替加环素脑室注射量增加至4mg2/d，患者的颅内感染得以治愈。王仙等和赵健等各报道1例开颅术后XDRAB颅内感染患者，在常规剂量替加环素静脉用药基础上，辅以替加环素鞘内及脑室内同时给药治疗，亦取得良好的效果。
另有临床病例报道，1例开颅术后耐碳青霉烯肺炎克雷伯杆菌颅内感染患者，静脉应用常规剂量替加环素联合应用1mg、5mg、10mg（q12h）不同剂量替加环素脑室注射，均没有出现明显不良反应；证实替加环素脑室注射治疗是安全有效的。在如何更好地脑室内注射药物方面，陈玥等报道了应用Ommaya囊穿刺植入脑室，并行替加环素脑室内持续泵入治疗成功的病例。
《2017年美国感染病学会医疗相关性脑室炎和脑膜炎治疗指南》指出，在单独静脉应用抗菌药物无效或者脑脊液中达不到药物的最小抑菌浓度的情况下，考虑应用脑室注射治疗抗菌药物，尤其针对于多重耐药微生物而言。本例XDRAB颅内感染患者，在静脉应用100mg替加环素连续治疗后，患者的病情迅速得到控制，临床效果显著，配合间断腰椎穿刺后，未出现感染后交通性脑积水。因患者对静脉应用100mg替加环素治疗的反应良好，故未再进行鞘内及脑室内给药。
临床上治疗颅内感染，除早期合理使用抗生素外，脑脊液引流至关重要。颅内感染患者均应联合脑脊液外引流；早期可行脑室灌洗，也可联合或单独行腰椎穿刺置管引流。在本例患者的临床治疗中发现，对于XDRAB颅内感染患者而言，由于XDRAB感染后，脑脊液中蛋白含量急剧增高，早期即会产生大量絮状物，行脑室穿刺及腰大池引流均有堵塞引流管的风险；一旦发生堵塞，不仅不能起到引流感染性脑脊液的作用，反而会增加治疗难度。故对高度怀疑耐药鲍曼不动杆菌感染的患者，在应用替加环素同时，即可开始行腰椎穿刺引流（每日2次）治疗，并选用内径较大的穿刺针，尽可能多且慢地释放感染性脑脊液；根据脑脊液检验指标的变化及时调整抗生素治疗方案，待病情控制后，再行脑脊液持续外引流处理。
国内2012年《中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识》指出，中枢神经系统鲍曼不动杆菌感染最重要的高危因素是外伤或手术导致血-脑屏障损害及术后留置引流管，其他还包括术后应用大剂量糖皮质激素、脑脊液漏、广谱抗菌药物使用等。本例患者在术后出现高热后，给予静脉应用美罗培南治疗，并行腰大池置管外引流术，曾间断有脑脊液自引流管处漏出；考虑为造成术后鲍曼不动杆菌颅内感染的高危因素。高坚等报道2例腰大池置管外引流术后并发XDRAB颅内感染患者，其中1例患者经多粘菌素治愈，1例患者死亡。故对于临床神经外科疾病治疗过程中，尤其在有侵袭性操作时，应尽量避免脑脊液漏等危险因素的出现，并加强日常手卫生及严密消毒，加强患者术后监护管理。
综上所述，在既往临床治疗过程中，XDRAB颅内感染的总体治疗效果不满意。本研究应用超剂量替加环素成功治愈1例术后XDRAB颅内感染患者，为治疗严重XDRAB颅内感染提供了参考。但由于本研究只是个例患者治疗经过的总结分析，故替加环素治疗XDRAB颅内感染的确切效果及安全性，还需要更多的临床病例资料论证。
来源：临床神经外科杂志,2020,17(04):473-476.
