长链非编码RNA: 从科研到临床（二）
脂类代谢和脂肪生成
最新的研究表明，lncRNA控制肝脏中的脂类代谢，调控脂肪生成，从而维持机体的脂质稳态[9]。APOA1编码蛋白是高密度脂蛋白的重要组分。其反义转录本APOA1-AS可以在体内和体外抑制APOA1的表达。LncRNA NEAT1在脂肪生成过程中调节PPARγ2的可变剪接，它还介导miR-140诱导的脂肪生成。
造血与免疫系统
lncRNA参与造血免疫系统的不同发育阶段和不同激活阶段[3]。例如，Lnc-DC可以促进树突状细胞转录因子STAT3的磷酸化与细胞核迁移，从而调控树突状细胞的分化。在LPS刺激后的人巨噬细胞中，lncRNA PACER表达明显上调，可特异性的激活邻近基因COX-2的表达。另外，lncRNA THRIL与hnRNP因子相互作用，为炎症-细胞因子编码基因TNF的基底水平表达和诱导性表达所必需。
心脏发育与功能
研究人员在心脏发育过程中发现了数百种差异表达的lncRNA，然而目前只有少量lncRNA功能被研究清楚[2]。比如，lncRNA BVHT在心脏中胚层、胚胎干细胞和心肌细胞中都有表达。敲除BVHT严重损害胚胎干细胞产生心肌细胞的能力。另外，lncRNA FENDRR与心脏谱系发育紧密关联。它只表达于心脏中胚层前体细胞，控制着侧中胚层来源组织（比如心脏）的分化形成。
LncRNA与疾病
近年来，虽然lncRNA与疾病的研究已获得初步成效，然而lncRNA疾病整体研究才刚刚起步，需要更多的研究来揭示lncRNA在疾病中的功能，寻找有效的药物靶点和分子标志物。接下来的部分，我们总结了lncRNA在多种威胁人类安全的疾病中lncRNA的研究现状。
肿瘤
从本质上说，肿瘤是一类基因性疾病，通过改变细胞内的信息流，从而改变细胞稳态和促进细胞增殖。癌症全基因组突变分析表明大部分的突变位点位于蛋白非编码区域。这些突变会对lncRNA的表达产生显著影响。LncRNA除了参与肿瘤的恶性转化，还与癌症细胞生长、增殖、侵袭和生存等多种表型有关[6]（图三）。比如，在急性T细胞淋巴癌中，癌基因Notch 1诱导lncRNA LUNAR1的表达，从而上调胰岛素样生长因子受体1的表达。在前列腺癌中，PCGEM1, PRNCR1, HOTAIR等lncRNA可以直接激活雌激素受体，而CTBP1-AS等lncRNA则可以捕获雌激素受体抑制蛋白，共同激活雌激素受体信号通路，促进肿瘤增殖。
图三 LncRNA在肿瘤中的作用。
神经退行性疾病
在大脑发育、神经元功能维持以及中枢神经系统发育过程中，lncRNA也发挥着关键作用。越来越多的证据表明，lncRNA参与阿尔兹海默症、帕金森症和亨廷顿症等多种神经退行性疾病的病理过程[10]。蛋白编码基因BACE1的反义转录本BACE1-AS在阿尔兹海默症病人中高表达。不像其他的反义转录本与其正义链mRNA互补成双链从而抑制其翻译过程，BACE1-AS可以增强mRNA BACE1的稳定性，产生更多的Aβ42。因此，BACE1-AS可能与加速阿尔兹海默症的疾病进程有关。
心血管类疾病
许多lncRNA已被证明可显著影响心脏衰竭和心肌梗塞等心血管疾病[5]。在一个心肌梗塞的小鼠模型中，研究人员发现了两个显著上调的lncRNA Mirt1和MIrt2。这两个lncRNA在发生心肌梗塞24小时候达到峰值，在两天后恢复到基底水平。在另外一个心脏压力过载与心肌梗塞的小鼠模型中，重新激活胎儿心脏的转录组，会导致胎儿心脏增强子相关的lncRNA转录本的高表达，提示这些lncRNA可能在心肌梗塞向心脏衰竭转变过程中发挥关键作用。
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项目成果
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项目成果
