脂肪合成新途径被发现！
脂肪主要由甘油三酯（TAGs）构成，是生物储存能量的关键物质，食物充足时生物体能够将多余营养转化为脂肪，储存于脂滴中，以备食物稀缺时提供必要能量。哺乳动物中TAGs的合成是在二酰基甘油（DAG）酰基转移酶（DGATs，位于内质网）的催化下，DAG与脂酰基辅酶A反应生成的，而DGAT 依赖性 TAGs 合成通常受到游离脂肪酸可用性的限制。TAGs合成异常会大大增加罹患代谢综合征、肥胖和心血管疾病的风险。虽然人体内TAGs的合成主要通过 DGAT等酶类介导，但研究发现其他生物体如藻类、酵母菌等还存在额外的TAGs合成途径。
近日，荷兰癌症研究所（The Netherlands Cancer Institute）Thijn R. Brummelkamp实验室领衔在Nature杂志发表了题为 Identification of an alternative triglyceride biosynthesis pathway 的研究文章，作者在人类细胞内发现了一种由TMX1和DIESL介导的独立于DGAT的TAGs合成途径。DIESL是一种新的酰基转移酶，可以将DAG催化为TAG，其活性受TMX1的抑制，当营养匮乏时，DIESL可以通过膜磷脂合成三酰甘油，维持线粒体功能。DIESL敲除小鼠体重较轻，生长缓慢，代谢发生异常。本研究揭示了人体内由TMX1-DIESL介导的一种新的独立于DGAT的TAG合成途径。
作者首先在近单倍体细胞系HAP1中敲除了DGAT1和DGAT2基因，随后利用基因诱变（gene-trap mutagenesis）结合荧光激活细胞分选 (FACS) 和深度测序手段在DGATs双敲除HAP1细胞中筛选不依赖于DGATs且与TAGs合成相关的基因。结果表明一种编码定位于ER的跨膜氧化还原酶TMX1编码基因的突变会导致脂滴积累，且该现象并不依赖于DGAT的催化和游离脂肪酸的存在，并在其他多种细胞中功能保守，表明TMX1是抑制脂滴形成的关键基因。
接下来作者探究了TMX1编码基因突变导致TAGs上调的机制。通过插入诱变和修饰剂筛选，作者鉴定到TMX1突变时功能未知基因TMEM68是驱动脂滴积累的关键，该基因敲除会抑制TMX1突变导致的脂滴积累，作者将该基因命名为DIESL (即DGAT1/2-independent enzyme synthesizing storage lipids)。正常状态下野生型细胞中驱动脂滴积累的关键因子是DGAT1，而在TMX1缺失（且不提供合成原料脂肪酸）细胞中驱动脂滴积累的关键在于DIESL，DIESL和两种DGAT酶在不同的细胞环境中独立促进TAGs的积累。DIESL具有脂酰转移酶活性，能够与TMX1一起驻留于内质网膜上形成复合体，并以酶促方式催化不依赖于DGATs的TAGs合成和积累。随后利用脂质组学分析和多基因敲除的体外实验等方法，作者发现DIESL能够以磷脂为酰基供体，催化DAG酰基化而促进TAGs合成。不仅如此，将DIESL导入本身不编码TAGs合成基因的大肠杆菌中也能诱导其TAGs的合成。
接下来作者继续研究了DIESL合成TAGs的生理作用和重要性。首先，DIESL和TMX1均位于与线粒体接触的内质网膜上（mitochondria-associated membrane of the ER），暗示了DIESL-TMX1可能参与了线粒体的脂质供给。其次，当细胞营养匮乏时DGATs介导的TAGs合成减少，此时DIESL合成的TAGs可以维持线粒体功能，并使细胞的能量代谢维持在合理水平。而在小鼠模型中，DIESL敲除小鼠的身高体重降低，生长速度变慢，其对小鼠断奶期的正常发育至关重要。而TMX1通过调控DIESL的活性，针对线粒体的需求合理控制DIESL介导的TAGs合成，从而避免过度消耗内源性细胞膜磷脂来源的脂酰链。可见，DIESL是一种根据营养状态波动而动态改变酶活性的酰基转移酶，能够在特定条件下合成TAGs支持细胞代谢，这是其影响能量稳态的关键机制。
人体内合成TAGs的两种方式
综上所述，本研究利用遗传学筛选，发现了一个由TMX1和DIESL组成的复合体可以通过一种独立于经典DGATs途径的方式利用细胞膜磷脂来源的脂酰链合成TAGs。DIESL作为一种新鉴定到的酰基转移酶，可以催化二酰甘油向甘油三酯的转换，并在营养匮乏时通过膜磷脂合成TAGs，从而维持细胞能量稳态。DIESL异常会导致小鼠体重较轻，发育和代谢异常。本研究揭示了TMX1-DIESL途径调控脂类合成与能量稳态的新机制，为代谢性疾病的治疗开辟了新的思路。
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