一致性评价后，哪些集采仿制药过关了？
上周，上海阳光医药采购网官宣了第九批集采将于11月6日正式开标，本轮集采最大的特点就是部分品种集采结果要执行到2027年12月31日，也就是采购周期长达4年，为历次国采标期之最。
截至目前，国家组织带量采购自2018年至今5年多的时间已经完成了八批九轮，国家和省级药品纳入集采的品种数量已达333个，通过一致性评价已经从参与国家带量采购的最低门槛，逐渐升高至省级挂网平台的门槛。不过，一致性评价是否为“一次性评价”，集采药品大幅降价后，质量是否会下降等问题仍然存在。
10月17日，国家医保局组织开展的“国家组织集采中选药品疗效与安全性评价”真实世界研究第二期研究结果正式对外发布，并召开了针对国家集采第二、三批的23种药品重要研究成果的新闻发布会。课题组组长、首都医科大学宣武医院药学部主任张兰，上海交通大学附属瑞金医院药学部主任卞晓岚，国家医疗保障局价格招采专家组组长章明、皖南医学院第一附属医院药学部主任栾家杰、中国药科大学国际医药商学院院长常峰等出席了发布会。
23个品种仿制药与原研相当，部分产品疗效优于原研
2018年以来，国家组织的八批九轮带量采购一共涉及333个品种，在全国目前使用已经超过2160亿片（支）。大量中选仿制药进入医疗机构，降低了患者负担，同时提升了仿制药的临床替代率。但是也存在部分医务人员和患者对仿制药的临床疗效和安全性缺乏信心，尤其是对中选仿制药降价后能否保证质量存在一定疑虑，也有人提出一致性评价不等于临床等效的说法。
因此，为了进一步验证国家集采中选仿制药的疗效，在2021年6月，受国家医保局的委托，宣武医院再次牵头全国16个省份29家医疗机构对第二、三批国家组织集采的23个代表性品种，开展了第二期临床疗效和安全性的真实世界研究，称为VGRES2研究，经过两年的时间，评价了38个厂牌的中选仿制药。
课题组组长、首都医科大学宣武医院药学部主任张兰介绍，研究力争做到科学严谨。通过采用集采中选药和原研药进行直接对照，通过病例数据来观察使用仿制药品和原研药品的患者在集采中选结果的实施前后各一年甚至更长时间内，整体的健康状况和疾病指标，这种设计既可以比较仿制药组和原研药组的差别，同时前后对照也可以比较集采前后对于仿制药品使用的影响。
本次评价的23个药品涉及了抗感染、抗肿瘤、代谢及内分泌、神经精神、心血管、消化系统等六大领域。张兰表示，“我们收集了大样本的临床病例数据，VGRES2研究包含了14万例，主要的信息也包括患者的诊断、处方、检查、检验结果等。”
具体来看，纳入本次评价的抗感染药品一共有7个品种，主要采用细菌清除临床症状、体征改善率、临床用药情况等指标来评价其有效性，采用不良反应发生率及应对不良反应的措施来评价安全性。结果显示，头孢地尼分散片、头孢克洛胶囊、阿奇霉素片、利奈唑胺片、莫西沙星片5个口服抗感染药品，仿制药与原研药的疗效和安全性无统计学差异。
抗肿瘤药一共有6个品种，采用无病生存期、5年无病生存期、复发率、转移率、治疗缓解率、肿瘤标准水平等经典的抗肿瘤药物评价指标来评价其有效性，采用药品的不良反应发生率来评价其安全性。结果显示，替吉奥胶囊、阿扎胞苷、阿比特龙，来曲唑、阿那曲唑等5个品种的仿制药和原研药的疗效与安全性相当，而卡培他滨仿制药的治疗缓解率比原研药还要有所提升。
此外，在纳入评价的4种代谢及内分泌类用药、3个心血管用药、2个神经精神类用药以及1个消化系统用药，结果显示，仿制药组和原研药组疗效安全性也都没有统计学差异。
不过，针对莫西沙星注射液、氟康唑胶囊两个抗感染品种，研究课题组也发现了一些问题。莫西沙星注射液某厂牌的仿制药的疗效虽然和原研相当，但仿制药组在皮疹、瘙痒等轻微不良反应发生率方面高于原研药。据悉，莫西沙星注射液是第三批集采品种，当时中标企业为天津红日药业股份有限公司和海南爱科制药有限公司，前者中标价为32.8元/盒，后者中标价为35.27元/袋。
氟康唑胶囊仿制药的疗程比原研药长，仿制药是30天，而原研药大概是15天。张兰表示，氟康唑仿制药在临床指南推荐范围内用药天数更长，意味着其依从性更好。
集采中选药品大幅降价是否会影响药品质量？
章明表示，首先，从机制上看，集采挤压虚高的药品价格水分，并不是降低企业的合理利润，因此不会降低药品的质量。在集采模式下，中选产品按合同规定的约定采购量直销医院，既往包含在药品价格中的销售费用、市场推广费用等“水分”被挤掉，因此中选产品可以在不损害企业正常利润的情况下降价，让利于患者。近期，有医药企业公开表示，其一款产品集采中选后，单位成本从1.11元降低至0.59元，降幅超40%。同时，集采将药品生产企业从“带金销售”的无序竞争中解放出来，企业竞争的重点转移到提升药品质量、促进药品研发的正确轨道上来，对我国医药产业的健康发展具有深远意义。
第二，相关部门多措并举，确保中选产品质量。国家组织药品集采设定了质量门槛，要求参加集采的仿制药通过质量和疗效一致性评价，从而避免在竞争中出现“劣币驱逐良币”现象。并且，国家药监和医保部门针对中选产品，建立了质量监管协同机制，对中选企业实施全覆盖的监督检查。国家药监局每年部署开展专项监管工作，实现对国家集采中选产品的企业监督检查、在产品抽检、药品不良反应监测“三个全覆盖”。目前，检查涉及药品生产企业近600家，覆盖全部333种中选药品。
第三，相关部门严肃处理存在质量风险的中选产品，严守质量底线。八批国家组织集采共有1387个中选产品，5年来累计有6个产品被药监部门通报存在质量风险，其中2个国产仿制药、4个进口药。在全覆盖监督检查下，集采药品的年合格率达到99.8%以上，高于全国化学药平均水平。对以上出现存在质量风险的中选产品，医保部门联动药监部门开展处置，采取取消中选资格、纳入“违规名单”，限制涉事企业在一定时间内参加国家组织集采。对于出现质量风险的产品，不论内资、外资企业，医保部门会同药监部门坚决处理、一视同仁，持续释放质量问题“零容忍”的信号。
一致性评价不是终身护身符
针对一致性评价是否为“一次性评价”的质疑，张兰也对制药企业们做出提醒，“仿制药通过一致性评价并不是给药品的质量有一个终身的护身符。”经过一致性评价之后，药监部门仍会对药品的生产、流通、使用等环节进行全链条质量监管。例如在生产环节，我国的《药品生产质量管理规范》（GMP）就要求，药品的生产工艺与批准工艺必须一致，确保销售的各批次药品和申报时候的样品质量必须一致。
在国家药监局等8部门联合印发的《“十四五”国家药品安全及促进高质量发展规划》中也提出，地方药品抽检每年完成对本行政区域内药品上市许可持有人（药品生产企业）生产的国家组织药品集中采购中选品种、国家基本药物制剂品种、通过仿制药质量和疗效一致性评价品种的生产环节全覆盖抽检。
另一方面，截至目前八批九轮的国家集采中，每次集采的平均降幅基本都超过了50%，更是诞生二甲双胍、仑伐替尼、克林霉素等降幅超过90%的品种，这也产生了产品大幅降价后，质量是否会下降的问题。
对此，国家医疗保障局价格招采专家组组长章明表示，“集采将药品生产企业从带金销售的无序竞争中解放出来，企业竞争的重点转移到提升药品质量，促进药品研发的正确轨道上，对我国医药产业健康发展具有重要意义。”近期也有医药企业公开表示，一款产品进入集采之后的单位成本降幅超过了40%。
另外，国家药监和医保部门针对中选产品建立了质量监管的协同机制，对集采产品实施全覆盖的监督检查。国家药监局每年部署开展专项监管工作，实现对国家集采中选药品开展企业监督检查、在产产品抽检、药品不良反应监测“三个全覆盖”。目前检查涉及药品生产企业将近600家，覆盖全部333个中选的药品。
值得注意的是，5年来，八批九轮国家集采的1387个中选产品中，仅发现过6个产品被药监部门通报存在质量风险，其中2个是国产仿制药，4个是进口药。在全覆盖的监督检查下，集采药品的年合格率达到了99.8%以上，高于全国化学药的平均水平。
此外，章明还表示，对出现存在质量风险的中选产品，医保部门联动药监部门采取取消中选资格、纳入违规名单、限制涉事企业在一定时间内参加国家集采等措施，“无论内外资企业，医保部门会同药监部门坚决处理，一视同仁，持续释放质量问题零容忍的信号。”
最后，张兰透露，每次研究设计都会进行改进，国家组织药品集中采购中选仿制药疗效与安全性真实世界研究课题组已经于上个月启动了基于第四批和第五批国家组织集中带量采购的品种的真实世界研究，同时还纳入了阿托伐他汀钙这一“4+7”集采的品种，不仅是对于这款慢病用药进行长期疗效、安全性的研究，还希望对医生、患者的认同度和整个市场份额进行更多维度的综合评价。
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