Mettl3介导的m6A RNA甲基化调控骨髓间充质干细胞...（二）
5. m6A对于PTH功能是必不可少的
Mettl3敲除的小鼠经PTH处理后骨重塑未见明显增强，证实敲除Mettl3可减弱PTH诱导的成骨作用。PTH除了在成骨过程中显著富集外，还能抑制脂肪细胞分化，促进骨形成。PTH间歇性注射显著降低了Mettl3敲除小鼠体内MAT的积累，但很难逆转Mettl3缺失小鼠中较高的骨髓脂肪含量；Pth1r过表达改善了m6A还原引起的油红O染色强度增加，显著提高ALP活性和钙结节形成。Pth1r的过表达可以在很大程度上逆转MSCs向脂肪细胞的倾斜分化，改善成骨，进一步证实了PTH/Pth1r信号通路是mettl3介导的m6A修饰控制MSCs谱系分配的新机制。
总结
Mettl3介导的真核生物m6A RNA甲基化修饰对稳定体内稳态具有广泛的功能影响，而m6A水平的任何扰动都可能导致功能障碍或疾病。在这里研究证实了骨髓间充质干细胞中Mettl3的缺失破坏了小鼠的细胞命运，导致骨质疏松症病理表型如成骨潜能不全的骨量减少、成骨潜能增强的骨髓脂肪增多等，揭示了m6A对骨髓间充质干细胞的有效特异性调控。此外，Mettl3功能的增加可以预防雌激素不足引起的绝经后骨质疏松症，确立了Mettl3在确定骨髓MSC命运中不可或缺的作用，从而保证骨骼健康。早期骨髓间充质干细胞中m6A表观遗传修饰的减少抑制哺乳动物Pth1r的翻译，并在骨积累过程中阻断其对PTH的合成反应。这些功能缺陷使MSC微妙的分化平衡向脂肪谱系倾斜，导致严重的骨质流失和过度的MAT堆积。实验数据丰富了m6A调控干细胞分化的证据，揭示了调控不当的m6A修饰与骨病理障碍之间的功能联系，从而为骨质疏松症治疗新策略的开发提供了可能。
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