LDL-C靶目标探索见解
降低胆固醇在心血管疾病防止中发挥着极为重要的作用，血脂异常的首要干预目标是降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）。他汀20余年的发展和大量的循证医学证据奠定了其成为调脂治疗的基石和降LDL-C的首选药物。他汀类药物的系列研究显示，LDL-C在一定范围内“低一点更好”.但人类至今尚未找到LDL-C安全面有效的确切靶目标，是否存在类似血压和血糖的“J”型曲线尚待阐明。因而学术界对降LDL-C治疗的目标值最低下限尚需进一步探讨。本文拟对临床中LDL-C靶目标值的探索发表自己的见解，并简要叙述如何在临床上提高LDL-C的达标率。
1 LDL-C与动脉粥样硬化
心血管疾病是危害人类健康的最主要疾病之一。而动脉粥样硬化是心血管疾病发生发展的最重要的病因。动脉粥样硬化病变易发生在大、中动脉（如心脏血管和脑血管），使其动脉壁变硬增厚，管腔狭窄甚至闭塞，或斑块破裂继发血栓，引起供血组织缺血缺氧，出现临床症状和体征。动脉粥样硬化也可广泛侵袭全身血管，引起其他器官严重受损。
事实上，动脉粥样硬化的形成是一个复杂而漫长的过程，究其病因学，胆固醇代谢异常是迄今为止最为肯定的主要危险因素，其中LDL-C与动脉粥样硬化关系尤为密切。纵观整个动脉粥样硬化的发生与发展过程，LDL-C在起始、进展、并发症的发生等诸多阶段均起重要作用。在起始阶段，血管内的LDL-C浓度增加进入内皮下，启动动脉粥样硬化的病理生理过程。沉积于内皮细胞下的LDL-C被氧化形成氧化型LDL-C,机体启动排异反应，释放趋化因子，吸引单核细胞进入动脉壁，引发炎症，使内皮功能降低；在进展阶段，LDL-C持续进入动脉壁，巨噬细胞吞噬氧化型LDL-C形成泡沫细胞，泡沫细胞死亡后释放大量游离的LDL-C,形成脂质核心，同时，平滑肌细胞移行、增生形成纤维帽。随着炎症加剧，脂质核心增大，平滑肌细胞和纤维组织减少，斑块变为易损斑块，易损斑块破裂，形成急性血栓，引发各种栓塞事件。同时，大量研究提示，LDL-C是预测各种心血管事件包括死亡的***危险因素。
2 降低LDL-C的心血管获益
早在1993年，美国国家胆固醇教育计划（NCEP）专家组发表的第二次报告（ATP
Ⅱ）就提出，在冠心病二级预防中，LDL-C应小于100mg/dl.此后自1994年以来，一系列有调脂的大规模临床试验，如4S,HPS,PROVE-IT,***,JUPITER,都将LDL-C的降低作为首要的治疗靶点。2005年Cholesterol
Treatment
Triallists'Collaborator（CTTC）的一项荟萃分析结果指出，LDL-C每降低1.0mmol/L,则心血管风险随之降低，包括：主要血管事件风险降低21%,主要冠脉事件风险降低23%.血脂异常，特别是LDL-C的升高，作为一系列心血管疾病的主要危险因素，目前证据已非常充分。因此，降低LDL-C在心血管疾病的一、二级预防中的作用也已形成重要共识。那么，LDL-C的靶目标值在临床上将如何选择？
3 LDL-C的目标值选择
人类在进化过程中，是否动脉粥样硬化的风险与生俱来呢？Forrester等比较了不同群体的平均LDL-C水平，发现灵长类动物的LDL-C水平为40--80mg/dl,健康新生儿的LDL-C水平为40--70mg/dl,狩猎采集民为50--75mg/dl,因此，无动脉粥样硬化群体的LDL-C平均水平为35--70mg/dl.而动脉粥样硬化的高发人群，美国50--59岁的成年人LDL-C平均水平为133mg/dl.临床研究方面，近年来的5个主要他汀类研究（4S,LIPID,CARE,WOSCOPS,AFCAPS/TexCAPS）显示：与胆固醇水平正常的冠心病患者相比，冠心病合并高胆固醇血症人群的死亡率显著增加。
在这些研究的基础上，2001年公布的ATP
Ⅲ除了进一步提出冠心病危险分层和冠心病等危症概念外，将LDL-C<100mg/dl作为二级预防的靶目标值。2002年的HPS研究入选了20536例有高度心血管疾病（CVD）风险的成年人，在该研究的降脂范围内，心血管事件发生均与LDL-C呈线性关系，未发现可能存在的下限阈值。继HPS研究之后最有影响力的是PROVE-IT研究，该研究入选的是危险度更高的急性冠脉综合征患者，亚组分析显示，随着强化治疗指标持续降低至40mg/dl,主要终点事件发生率明显降低。在诸多研究的基础上，2004年ATP
Ⅲ
update对降低LDL-C靶目标值做了修改，在原有冠心病患者LDL-C<100mg/dl的基础上，增加了对高危或极高危患者可选择LDL-C<70mg/dl的重要提示。
此后的JUPITER研究显示：LDL-C<60mg/dl的患者，使用他汀治疗仍可改善生存率，强化降LDL-C的目标值为50mg/dl,心血管事件发生率进一步降低，而未见不良反应的患者明显增加。2004年的REVERSAL研究通过回归分析认为，为阻止斑块进展，需要LDL-C水平至少下降50%.2012年的CTT荟萃分析显示：与非强化他汀治疗相比，强化治疗进一步降低LDL-C0.51mmol/L,主要血管事件风险进一步降低15%.可见，不断积累的研究证据推动了指南的不断演进，主张更低的LDL-C目标，更广泛的目标群体和更大的治疗强度。
2011年欧洲心脏病学会（ESC）和欧洲动脉粥样硬化学会（E动脉粥样硬化）血脂异常管理指南将70mg/dl和（或）下降>50%作为极高危人群目标值[21].值得注意的是，目前除了最新血脂指南提出极高危患者LDL-C<70mg/dl的目标之外，个别研究探索了LDL-C低于70mg/dl的目标，但证据尚不充分。因此，在临床中仍然推荐根据指南的标准对不同危险分层的患者制订相应的LDL-C靶目标。
4 我国调脂治疗的现状
在目前他汀类药物广泛应用的基础上，现有的临床流行病学调查显示我国进行调脂治疗患者的LDL-C实际达标现状并不令人满意。
2006年对他汀类药物在中国极高危冠心病患者二级预防中的应用现况调查显示：在中国大陆31个省的2516例高危患者中，LDL-C达标率仅为29.8%.针对17583例高危患者的DYSIS研究则发现高达46.8%的患者LDL-C未达标。
探究其潜在的原因，主要有以下几个方面：
①常规剂量他汀对LDL-C的降幅普遍在30%左右，而他汀又存在剂量加倍，LDL-C下降仅增加6%,即所谓的“6%效应”,VOYAGER数据库的32258例患者的回顾性分析发现，不同种类的他汀剂量翻倍仅能增加6%的LDL-C降幅。
②他汀类药物治疗反应个体差异较大，Pedro-Botet等分析阿托伐他汀10mg/d对个体LDL-C%的影响发现，男性和女性的降脂幅度分布分别是-2.7%---57.8%和-9.5%---58.5%.STELLAR的回顾分析中发现有些患者的降脂幅度非常大，可以达到60%--70%以上，但也有些患者仅有20%左右。其潜在的原因除了外源性因素（包括背景饮食、药物的时间和剂量以及伴随药物等）外，也与遗传因素（包括LDL受体，apo-B-100基因突变，CYP/转运子，CETP/PCSK9,apo-E多态性以及胆固醇合成和吸收的比例等）有关。
③大部分患者对常规剂量他汀类药物的耐受性普遍较好，但他汀相关的不良事件与剂量有一定的关系。在不同的临床试验中发现，随着他汀剂量增加，他汀所致的相关不良事件发生率也增加。
④他汀类药物在长期应用过程中存在所谓的“逃逸现象”,即在他汀类药物延展治疗期间，患者在起始反应出现后发生的LDL-C水平缓慢升高。
Barter和OBrien采用10mg阿托伐他汀或10mg辛伐他汀治疗时，报告了逃逸现象存在的证据。经6周治疗后，38%的阿托伐他汀治疗患者达到目标水平，但12周后，仅27%（即阿托伐他汀6周达标人数的2/3）的患者维持在预期水平。24周研究期间，该治疗组患者的平均胆固醇水平逐渐由4.5mmol/L（即174mg/dl）增加至4.8mmol/L（即186mg/dl）。类似的反应也被发现存在于辛伐他汀等其他的他汀药物应用中。此外，现实中患者的服药依从性、经济因素等都是影响LDL-C达标率不可忽视的因素。
5 如何提高LDL-C的达标率？
人体胆固醇的来源主要有2个，肝脏的合成和肠道的吸收。所有来源的胆固醇受到肝脏和肠道胆固醇池的调节，存在动态平衡的代谢特点。调脂药物的应用也会反馈性地引起胆固醇合成、吸收的动态变化。
一项在冠心病患者中进行的为期1年的研究发现，服用阿托伐他汀20--40mg和辛伐他汀20--40mg前、服用2个月及1年后，肝脏胆固醇的合成标志物下降但胆固醇的吸收标志物显著上升，且这种关系与他汀的剂量呈正相关，即他汀抑制胆固醇的合成，但使胆固醇吸收增加，且胆固醇吸收的程度与他汀剂量呈正相关。类似的研究在抑制胆固醇吸收的药物依折麦布的研究中也发现，依折麦布抑制胆固醇吸收的同时增加胆固醇的合成。因此，有必要采用新型的治疗手段以满足目前存在的治疗需求，从而进一步提高LDL-C的达标率。
依折麦布是第一个肠道胆固醇吸收的选择性抑制剂，是一种口服、强效的调脂药物，具有抑制胆固醇吸收的药理作用机制。大量的临床试验探索了依折麦布与他汀类药物联合治疗的疗效与安全性。2004年，Goldberg等开展了一项多中心随机双盲试验评估依折麦布-辛伐他汀联合治疗原发性高血脂患者的疗效和安全性，患者LDL-C降幅最高可达60%[28].在IN-CROSS研究中，以LDL-C低于2.59mmol/L为治疗目标，依折麦布加辛伐他汀治疗组达标率比瑞舒伐他汀（10mg）更高（72%︰56%）。
PRACTICE研究显示：依折麦布/辛伐他汀联合治疗可以使LDL-C降低26.2%,而阿托伐他汀和瑞舒伐他汀仅为-11.1%和-3.0%.从临床实践可以观察到，他汀10mg的基础上加用依折麦布10mg就能达到他汀类药物从10mg起3次剂量倍增后的降LDL-C疗效。同时，在他汀基础上加用依折麦布不增加他汀相关的不良事件统计数据，显示依折麦布/他汀联合治疗具有良好的安全性。降低LDL-C就能降低动脉粥样硬化相关的事件，在联合治疗中同时也得到了验证。
2011年发表的SHARP研究结果显示，9438例慢性肾脏病患者平均随访4.9年，与安慰剂组相比，依折麦布/辛伐他汀10/20mg主要动脉粥样硬化事件发生风险下降17%[HR:0.83（0.74--0.94），依折麦布/辛伐他汀︰安慰剂].
目前，关于新型降LDL-C的药物正在探索中，其中前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）属于前蛋白转化酶（PC）家族，是一个新发现不久的调节胆固醇代谢的相关蛋白，目前在降胆固醇治疗的临床研究中取得了突破性的进展。针对PCSK9的单克隆抗体REGN727疗效显著：联合阿托伐他汀时，剂量为50、100和150mg时，LDL-C的降幅分别为-39.2%、-53.7%和-61%.但由于其生物制剂的特点以及研究的人群范围较小，且药物开发时间尚短暂，临床大规模应用的前景有待进一步研究。
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精英视角
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综述
