曹雪涛团队的又一新进展，这次瞄向RNA 结合蛋白
RNA 结合蛋白 (RBP) 在癌症发展和治疗中发挥重要作用。然而，需要进一步确定可能作为癌症治疗靶点的促肿瘤 RBP 及其伴侣。
2022年7月20日，海军军医大学曹雪涛团队在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=38）在线发表题为“RNA-binding protein ZCCHC4 promotes human cancer chemoresistance by disrupting DNA-damage-induced apoptosis”的研究论文，该研究报告含有锌指 CCHC 结构域的蛋白 4 (ZCCHC4) 在多种人类癌症组织中异常高表达，并且与肝细胞癌 (HCC)、胰腺癌和结肠癌患者的不良预后和化疗耐药性有关。ZCCHC4 在体外和体内均促进 HCC 细胞对 DNA 损伤剂 (DDA) 的化学抗性。ZCCHC4的HCC细胞缺乏减少了体内肿瘤生长，并且ZCCHC4表达的瘤内干扰明显增强了DDA诱导的抗肿瘤作用。
从机制上讲，ZCCHC4 通过与新的长链非编码 RNA (lncRNA) AL133467.2 相互作用来抑制其促凋亡功能，从而抑制 DNA 损伤诱导的 HCC 细胞凋亡。此外，ZCCHC4 在 DDA 治疗后阻断 AL133467.2 和 γH2AX 之间的相互作用，以抑制凋亡信号并促进对 DDA 的化学抗性。ZCCHC4 的敲除促进 AL133467.2 和 γH2AX 相互作用以增强 HCC 细胞的化学敏感性。总之，该研究将 ZCCHC4 确定为癌症预后不良的新预测因子和改善化疗效果的潜在靶标，为 RBP 及其伴侣在癌症进展和化疗耐药中的作用提供机制见解。
另外，2022年6月27日，海军军医大学/中国医学科学院基础医学研究所/南开大学曹雪涛团队在Journal of Autoimmunity（IF=15）在线发表题为”Dendritic cells in systemic lupus erythematosus: From pathogenesis to therapeutic applications“的综述文章，该综述回顾了 SLE 发病机制中主要 DC 亚群的激活和功能的最新进展，以及靶向 DC 亚群或针对 SLE 状态的治疗潜力。
2022年6月29日，中国医学科学院/北京协和医学院曹雪涛团队在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=38）在线发表题为“m6A demethylase ALKBH5 is required for antibacterial innate defense by intrinsic motivation of neutrophil migration”的研究论文，该研究报告通过增强中性粒细胞迁移的内在能力，ALKBH5 是抗菌先天防御所必需的。该研究发现 ALKBH5 缺乏会增加盲肠结扎和穿刺 (CLP) 诱导的多种微生物败血症小鼠的死亡率，而缺乏 Alkbh5 的 CLP 小鼠由于中性粒细胞迁移较少而在腹膜腔和血液中表现出更高的细菌负荷和大量促炎细胞因子产生。缺乏 Alkbh5 的中性粒细胞具有较低的 CXCR2 表达，因此表现出向趋化因子 CXCL2 的迁移受损。从机制上讲，ALKBH5 介导的 m6A 去甲基化通过改变 RNA 衰变使中性粒细胞具有高迁移能力，从而调节其靶点、中性粒细胞迁移相关分子的蛋白质表达，包括增加中性粒细胞迁移促进 CXCR2 和 NLRP12 的表达，但降低中性粒细胞的表达迁移抑制 PTGER4、TNC 和 WNK1。总之，该研究结果揭示了 ALKBH5 在印记中性粒细胞迁移促进转录组特征和内在促进中性粒细胞迁移以进行抗菌防御方面的未知作用，突出了靶向中性粒细胞 m6A 修饰在控制细菌感染中的潜在应用。
2022年5月19日，中国医学科学院北京协和医学院曹雪涛，姜明红及蒋澄宇共同通讯在Journal of Autoimmunity 在线发表题为“Nuclear translocation of RIG-I promotes cellular apoptosis”的研究论文，该研究报道了病毒感染后，RIG-I 在巨噬细胞和成纤维细胞的细胞核中积累，而核 RIG-I 存在于 SLE 患者的外周血单个核细胞 (PBMC) 中。该研究发现核RIG-I与无嘌呤/无嘧啶内切脱氧核糖核酸酶1（APEX1）的前20个氨基酸相互作用并减弱APEX1的抗凋亡特性，因此，在病毒感染后期通过不依赖IFN-I的方式促进病毒感染细胞凋亡以抑制病毒感染。总之，该研究结果揭示了核 RIG-I 在诱导细胞凋亡中的非典型作用，除了它作为细胞溶质先天感应器激活 IFN-I 表达。这项研究为通过核 RIG-I-APEX1 相互作用调节感染、IFN-I 和自身免疫性疾病提供了新的见解。
2022年4月7日，中国医学科学院/北京协和医学院/南开大学曹雪涛团队在Frontiers in Immunology在线发表题为“RNA 2’-O-Methyltransferase Fibrillarin Facilitates Virus Entry Into Macrophages Through Inhibiting Type I Interferon Response”的研究论文，该研究发现病毒感染的巨噬细胞中 poly A+ RNA 上的 2'-O-甲基腺苷 (Am) 增加。功能筛选确定了 RNA 2'-O-甲基转移酶原纤维蛋白 (FBL) 在促进病毒感染方面的作用。 FBL的下调通过阻止病毒进入巨噬细胞来抑制病毒感染。此外，FBL 的敲低可以通过 IFN-I 信号传导增加 ISG 表达来减少病毒进入。这些结果表明，FBL 介导的 RNA Nm 修饰可以避免先天免疫识别，从而维持免疫稳态。一旦 FBL 被下调，巨噬细胞中减少的 RNA Nm 修饰可能充当“非自身”RNA，并被解旋酶 C 结构域 1 (MDA5) 诱导的 RNA 感应器干扰素识别，通过诱导表达导致先天免疫激活IFN-I 和 ISG。因此，该研究发现揭示了 FBL 及其介导的 RNA Nm 修饰在促进病毒感染和抑制先天免疫反应中的新作用，为感染和免疫中的 RNA 修饰增加了机制洞察力。
2022年4月13日，中国医学科学院/北京协和医学院曹雪涛团队在Journal of Autoimmunity 在线发表题为”RNA-binding protein hnRNP UL1 binds κB sites to attenuate NF-κB-mediated inflammation“的研究论文，该研究通过在 LPS 刺激的巨噬细胞炎症反应中对 hnRNPs 成员进行功能筛选，将 hnRNP UL1 鉴定为 NF-κB 介导的炎症的负调节因子。hnRNP UL1 限制 NF-κB 触发的促炎细胞因子对先天刺激的转录表达。 hnRNP UL1 的扰动增强了巨噬细胞中促炎细胞因子的产生。一旦受到 LPS 的作用，hnRNP UL1 的体内缺乏会增加促炎细胞因子的产生。因此，在类风湿关节炎患者的外周血单个核细胞中hnRNP UL1的表达降低。从机制上讲，hnRNP UL1 与 NF-κB 竞争结合 κB 位点以限制炎症反应的幅度和持续时间。同时，在炎症反应过程中，hnRNP UL1 与靶基因启动子的广泛动态结合被揭示。总之，该研究增加了对 hnRNPs 在 NF-κB 介导的炎症中的作用的新见解，提出了一种控制炎症性自身免疫性疾病的潜在治疗策略。
2022年3月28日，海军军医大学侯晋及曹雪涛共同通讯在Hepatology （IF=17）在线发表题为“Malignant progression of liver cancer progenitors requires KAT7-acetylated and cytoplasm-translocated G-protein GαS”的研究论文，该研究使用基于定量质谱的方法筛选来自 DEN 诱导的 HCC 小鼠模型的非聚集肝细胞和含有 HcPC 的聚集体的蛋白质组学分析，以阐明 HcPC 中的失调蛋白质。该研究发现HcPCs 的恶性进展需要增加 K28 乙酰化和细胞质易位的 GαS，导致对 IL-6 的反应增强并驱动癌前 HcPCs 完全建立 HCC，这为预防肝癌发生提供了机制见解和潜在靶点。
RNA 结合蛋白 (RBP) 通过识别数百个转录本并与伴侣蛋白和 RNA 形成广泛的调节网络，对维持细胞稳态至关重要。最近，RBPs 及其伙伴在癌症进展和治疗（包括化疗和化疗耐药）中的作用备受关注。RBPs 曾经被认为在很大程度上是“不可成药的”，但目前针对 RBPs 的小分子或化学修饰的反义寡核苷酸已被表征用于治疗某些疾病。例如，最近的研究提出了几种基于 RBP 的乳腺癌治疗方法，例如剪接体和雌激素受体 α 靶向治疗。此外，RBP ZFP36L2 已被报道为髓性白血病分化调节因子和新的治疗靶点。因此，识别与癌症进展相关的新 RBP 及其伴侣并揭示其潜在机制可能有助于为癌症患者的治疗提供更多潜在的治疗靶点。
长期以来，化疗耐药一直是临床癌症治疗的主要障碍。内在或获得性耐药性限制了化学疗法在几种实体癌中的疗效，包括顽固性肝细胞癌 (HCC)（这是全球癌症相关死亡率的主要原因之一）。许多生物学或病理机制与化学抗性有关，包括抗凋亡蛋白的过度表达和 DNA 损伤反应 (DDR) 的异常。此外，越来越多的证据表明表观遗传调控可能在癌细胞化学抗性中发挥关键作用。然而，RBPs 及其伴侣在实体癌的化学抗性中的表观遗传作用仍然知之甚少，因此值得进一步研究。
研究人员之前对 711 种表观遗传修饰剂进行了无偏高通量 RNA 干扰筛选，以了解它们在干扰素 α (IFNα) 介导的 HCC 细胞中乙型肝炎病毒 (HBV) 复制抑制中的潜在作用，并发现 15 种候选物可能调节 IFNα抗病毒活性。除了抗病毒感染的功能外，I 型干扰素 (IFN-I) 还可以限制癌细胞的增殖并驱动癌细胞的衰老和凋亡。因此，基于之前的筛选结果，该研究进一步检测了这些候选者的抗肿瘤作用。
ZCCHC4缺乏使HCC细胞在体外对奥沙利铂诱导的细胞凋亡敏感（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy ）
在 15 个表观遗传调节因子中，该研究发现锌指 (ZnF) CCHC 结构域蛋白 4 (ZCCHC4) 的高表达与 HCC 患者的不良预后相关，在包括DNA 损伤剂 (DDA)奥沙利铂 (OXA) 治疗后，ZCCHC4 在 HCC 细胞中显著上调，OXA 是晚期 HCC 患者的首选化疗药物。结果表明ZCCHC4可能参与调节HCC细胞对DDA的化学抗性。
作为包含共有 ZnF 结构域和 m6A 甲基转移酶 (MTase) 结构域的规范 RBP，ZCCHC4 主要介导 28S rRNA 的 m6A 甲基化。最近的研究报道 ZCCHC4 可以通过尚未确定的分子机制促进肿瘤发生。在该研究中，证明 ZCCHC4 通过与新的长链非编码 RNA (lncRNA) AL133467.2 以及细胞核中的 DNA 损伤指示剂 γH2AX 相互作用来抑制 HCC 细胞中 DNA 损伤诱导的细胞凋亡。总之，该研究结果将 ZCCHC4 确定为改善化疗效果的潜在靶点，并提供对 RBP-RNA 网络在癌症进展中的作用的深入了解。
