胰岛细胞的研究进展
胰岛细胞治疗1型糖尿病
近日，一项刊登在国际杂志PNAS上的研究报告中，来自多伦多大学生物材料和生物医学工程学院的研究人员通过研究发现，我们机体皮下的空间或许是治疗1型糖尿病的最佳位置；研究者指出，将健康的胰腺细胞移植到皮下就能够产生帮助调节机体血糖的胰岛素，而且皮肤通常具有易于获取等诸多优势，相比其它移植位点而言，其危险性也相对较小。
在1型糖尿病患者体内，位于胰岛中制造胰岛素的β细胞通常会被损伤，而移植健康的胰岛素β细胞则能够恢复机体产胰岛素的功能，但通常很难将β细胞放在合适的位置上。研究者Alexander Vlahos说道，胰岛往往广泛分布于胰腺胰腺之间，而胰腺细胞能够分泌消化酶类，这就使得研究人员运输胰岛到胰腺中变得非常棘手，我们很有可能会把胰岛运送到分泌多种酶类的胰腺区域中。
诸如腹腔和肝脏等其它位点或许也并不是非常理想，这些器官往往具有“敌意”，其会损伤新生的细胞导致细胞功能丧失。皮肤中易于获取的位点往往会使得胰岛移植变得可行，尤其是当患者对供体细胞反应呈现消极状态时，皮肤下具有较大的空间往往使其可以支持多个胰岛组织，而且操作起来也比较方便。研究人员之所以在皮肤下移植胰岛细胞，因为当前方法将胰岛细胞移植到肝脏中常常需要很多供体细胞。
Vlahos表示，当进行肝脏注射后，我们需要超量加入胰岛细胞，因为在48小时内我们会失去60%的移植细胞，而且胰岛的数量需要2-3个供体来提供；这项研究中，当研究人员将健康的胰腺胰岛置于皮肤下时他们发现，患者在21天内机体正常的血糖水平得到了恢复，同时还能够产生新生血管，当移除所移植的胰岛组织后，患者机体的血糖水平回复至了糖尿病状态时的水平。
然而，本文仅仅是开始阶段，胰岛在胰腺中约占1%的比例，但其却需要来自器官15%至20%的血流量，研究人员需要确保所移植的胰岛有足够的血液供应来不断生长；下一步研究人员将会通过更为深入的研究设计新型的血管网络，将更少量的胰岛移植到已经形成血管网络的组织中；完全血管化的环境将能够促进更多胰岛细胞生长和发挥功能，从而降低每位患者所需要的供体的数量。[1]
胰岛细胞抗衰老的新机制
美国萨科生物研究院（Salk Institute）的研究人员近日发现了促进胰岛细胞存活的关键胞内信号转导通路，通过激活这条通路可以调节人体内胰岛素的分泌水平，为研发新的糖尿病治疗方案提供线索。研究结果发表在2011年9月26日的《美国国家科学院院刊》（Proceedings of the National Academy of Sciences，PNAS）上。
糖尿病是一种血液中的葡萄糖水平过高所导致的疾病，其发病与包括遗传、肥胖、年龄增长和缺乏运动等诸多因素有关。胰岛素是由胰岛β细胞所分泌的降血糖激素，随着年龄的增长，胰岛β细胞的功能也日渐衰退，到了一定的时候，即使没有爆发糖尿病，胞内控制细胞生长的遗传开关（genetic switches）也不能像年轻时那样有效地感受外界信号、执行分泌胰岛素分泌的功能了。天然Exendin-4是从美洲大毒蜥唾液中提取的一种多肽激素，与人类胰高血糖素样肽1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）有很高的同源性。GLP-1是源于胰高血糖素原的多肽类激素，对胰岛素的分泌有促进作用，参与机体内的血糖调节。与GLP-1类似，Exendin-4也可调节血糖浓度，但GLP-1在血浆中的半衰期很短，仅有2 min，而Exendin-4半衰期却长达9.57 h，因此在糖尿病治疗方面具有广阔的前景。药物Byetta是一种模拟Exendin-4的人工合成激素，其表现出来的许多效应也与GLP-1类似，可改善人体血糖水平。美国食品与药品管理局（FDA）在2005年已批准该药用于糖尿病的治疗。萨科研究院克莱顿基金多肽生物学实验室Marc Montminy教授领导的研究小组此次深入探索GLP-1促进胰岛素分泌的机制，以期研发出更多更为有效的糖尿病治疗药物。在过去的工作中，研究人员已经观察到当GLP-1与胰岛细胞表面受体结合时，胰岛细胞内转录因子CREB首先被激活，继而启动下游基因的表达。
在此项研究中，研究人员进一步发现，CREB会活化负责能量感应的mTOR分子，激活的mTOR再将信号转导给HIF，HIF可以使胰岛细胞内的基因组重编程，提高促进细胞生长和分裂相关的基因表达水平，从而使胰岛细胞克服外界环境改变，如年龄增长，所引起的氧化应激反应。尽管mTOR和HIF在许多研究中被证实与癌症的发病相关，但是，在胰岛细胞中，这两个分子确实是胰岛细胞存活并正常行使功能的关键。
Marc Montminy表示，胰岛细胞特异性的mTOR或HIF分子激动剂不仅有望增加胰岛素的分泌量，更可能促进新胰岛细胞的生成。该机制的发现同样揭示了为何许多接受器官或骨髓移植的病人容易罹患糖尿病。因为这些患者多会服用雷帕霉素来抑制移植后的排斥反应，但这种药物同时会抑制mTOR的活性从而诱发糖尿病。
胶囊化胰岛细胞
从上世纪80年代开始，注射基因工程细菌合成的胰岛素逐渐成为糖尿病治疗的标准治疗方法。这种方法虽然有效，但是需要病人付出更多努力，同时还会造成血糖波动。
Anderson以及他的同事几年之前就开始研发将胶囊化胰岛细胞移植变成一种切实可行的糖尿病治疗策略的方法。他们在开始的时候使用了褐藻胶（来自于褐藻的一种材料）的化学衍生物，利用化学衍生物制成胶用来包裹细胞不会对细胞造成损伤，同时糖和蛋白等分子也可以出入，保证包裹的细胞能够感知并应答生物信号。
但是之前有研究表明将褐藻胶胶囊植入灵长类动物和人类体内，最终会在胶囊周围形成疤痕组织使其失效。于是研究人员决定对褐藻胶进行修饰降低免疫系统产生的应答。
随后他们在褐藻胶的聚合物链上连接了各种小分子制成不同衍生物，希望这些小分子修饰能够让褐藻胶不被免疫系统识别。
研究人员构建了一个包含大约800个褐藻胶衍生物的化合物库，利用这一化合物库他们在小鼠和非人灵长类动物体内进行了几轮筛选检测。其中效果最好的是一个叫做TMTD的衍生物，研究人员决定在糖尿病模型小鼠上进行进一步研究。他们选择了一个免疫系统活性很强的小鼠品系，将TMTD包裹的人类胰岛细胞移植到小鼠的腹腔内。移植之后，细胞会立即产生胰岛素应答血糖变化，研究结果显示胶囊化胰岛细胞对血糖的有效控制可以达到174天。
Omid Veiseh表示，这项研究最令人称赞的部分在于即使是在免疫活性很强的小鼠体内，胶囊化胰岛细胞也可以存活很长时间。这些细胞能够感知血糖变化并以一种可控方式分泌胰岛素，减少了小鼠对注射胰岛素的需要。
研究人员还发现，他们将直径1.5毫米的胶囊（不包含胰岛细胞）植入非人灵长类动物的腹腔，至少六个月内不会形成疤痕组织。
研究人员正在计划进一步在非人灵长类动物身上对这种新材料进行检测，希望最终可以在糖尿病病人身上进行临床试验。如果能够取得成功，这种方法或将为病人带来长期的血糖控制能力。
研究人员表示，他们的目标是让病人脱离胰岛素注射的痛苦，并且这种方法将比其他任何技术都先进，移植细胞将会在血糖水平检测和胰岛素释放方面比其他技术做得更好。
他们正在研究这种新材料为何会有这种良好效果。他们发现最好的生物材料一般都会包含三唑基团——一种包含两个碳原子和三个氮原子的环状结构。研究人员认为这类分子可能会干扰免疫系统的识别能力，导致免疫系统不会将携带该基团的化合物识别为外来物质，抑制了免疫应答的产生。[2]
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项目成果
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