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《Cell》揪出血癌的致命伤
即便是在健康人的一生中，血液中的干细胞也会日常地累积新的突变。来自圣路易斯华盛顿大学医学院的科学家们在新研究中发现诊断时白血病细胞存在着的数百个的突变，几乎所有的都是作为正常衰老的部分随机发生，与癌症并无关系。在大多数情况下只有两个或三个遗传变异是将已布满突变的正常血细胞转变为急性髓细胞白血病(AML)的必要条件，它们才是AML真正的“致命伤”。这项研究发表在7月20日的《细胞》(Cell)杂志上。
“现在我们对于急性白血病的形成机制获得了非常准确的了解。并非数百个突变都很重要，每位患者只有少数的突变推动正常细胞变成了癌细胞。发现这些突变对于确定能够抑制患者癌症的靶向性治疗具有重要的意义，”论文的资深作者、华盛顿大学基因组研究所所长Richard K. Wilson说。
本研究首次探究了在血液的健康干细胞中通常的突变频率。在骨髓中这些不成熟的细胞可生成机体内所有的血细胞。
当太多不成熟的血细胞排挤健康细胞时就会形成急性髓细胞白血病。近年来，华盛顿大学的研究人员在巴恩斯-犹太医院(Barnes-Jewish Hospital)的塞特癌症中心(Siteman Cancer Center)和华盛顿大学医学院对200名AML患者的基因组进行了测序，以试图了解疾病根源的突变。
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确实，每个患者的白血病细胞都具有数以百计的突变，从而将一道难题摆在了科学家们面前。他们长期以来认为癌细胞中所有的突变有可能对于疾病进展都是重要的。
文章的共同第一作者、华盛顿大学医学系教授Daniel Link 博士说：“但我们知道不可能所有这些突变都是重要的。在肿瘤的所有细胞中存在如此多的突变对于我们来说没有任何意义。”
为了探究这些突变的起源，研究人员从不同年龄的健康人处分离出造血干细胞。这些参与者年龄最小的为新生儿，年龄最大的已有70多岁。
每个人的骨髓中大约有1万个造血干细胞，研究人员发现在1年时间内每个干细胞可获得大约10个突变。到50岁时，个体每个造血干细胞累积了近500个突变。
Link 说：“众所周知突变会随我们年龄的增长在细胞中形成，但没有人知道造血干细胞中有多少突变发生，以及它们形成的频率。这些随机的背景突变发生在细胞分裂过程中，与癌症无关。我们的DNA可以耐受大量这样的击中而不产生负面影响。但是如果癌症启动事件发生在其中的一个干细胞中，它就会抓取该细胞的遗传史，包括更早的突变，驱动白血病生成。”
作为研究的一部分，研究人员对24名AML患者进行了基因组测序，将他们白血病细胞中的突变与健康个体造血干细胞中发生的突变进行了比较。科学家们惊讶地看到突变的总数随年龄改变，而不是取决于个体是否患有白血病。因此，健康人在他40多岁时造血干细胞中突变的数目与同年龄白血病患者癌细胞中的一样多。
这些研究结果帮助解释了为何随着年龄白血病的发生率会增加。
“直至60岁左右AML是相对少见的。在造血干细胞中持续的、随机突变的累积增加了疾病的风险，”文章的共同第一作者、医学系副教授John Welch博士说
通过测序AML患者基因组，研究人员鉴别出了13种新的“驱动”突变，有可能在其他患者中对白血病形成至关重要。他们还鉴别出了一些其他的协作突变，与驱动突变一起作用使造血干细胞获得了胜过其他细胞的生长优势。在许多患者，似乎除了一个触发驱动突变，只有一个或两个其他的协作突变对癌症的发生是重要的。
研究结果不止对于白血病极其重要，有可能也适用于其他的癌症。
文章的通讯作者、医学和遗传学教授Timothy Ley博士说：“我们的研究并没有提供证据表明这一模式适用于其他癌症。但是这一研究表明科学家应该关注一下。这一模式可以用于揭示我们和其他研究在乳腺癌、肺癌和其他癌症中发现的大量突变。大多数突变发生在癌变前这想法是全新的，应该开展进一步的探讨。”
