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解读Nature（下）丨蛋白质组学助力中国科学家发现肝癌精准治疗新靶点
专家点评
郭天南（西湖大学特聘研究员，蛋白组学研究专家）
来自肝的突破：蛋白质组学驱动的精准医疗
蛋白质组学很长一段时间之内处于艰难的边缘地带。就科学研究而言，蛋白质组很重要，就现有生命科学所知来看，生命科学研究和精准医学离不开基于蛋白质组学的系统生物学和系统医学。但由于技术难度大，技术壁垒高，耗钱，人才储备有限，蛋白质组学让人望而生畏，远不及基因组学的“歌舞升平”和“脍炙人口”。
在当今生命科学的活跃领域中，来自中国本土的、参与领域创始和活跃发展的、具有较大国际影响力的似乎不多，出乎意料的是，蛋白质组学却是其中一个。虽然使用质谱检测蛋白质在CNS文章中层出不穷、与日俱增，但绝大部分论文只是蛋白质质谱检测的应用。据笔者看来，绝大部分所谓的组学文章沿用的套路只是利用质谱技术检测一些差异性表达的蛋白，或者翻译后修饰，然后选择性地分析其中的若干个具有新功能的蛋白。真正意义上的蛋白质组学论文出现在CNS主刊主要是近几年的CPTAC（Clinical Proteomic Tumor Analysis Consortium ，临床蛋白质组肿瘤分析协作组）的一系列关于结直肠癌、乳腺癌和卵巢癌的蛋白基因组学研究论文【1，2，3】。
这次凤凰中心的这篇Nature论文使用蛋白质组技术对肝癌临床样品进行深入的研究，找到潜在的治疗靶点SOAT1蛋白，其展示的数据的广度、深度和重要性，笔者认为事实上已经超过了CPTAC的其他论文【1，2，3】。此文不仅研究了100多对肝癌组织的蛋白质组、磷酸化蛋白质组，还补充了全基因组测序和RNA测序数据。更重要的是，经过系统的数据分析，首次对早期肝癌进行了基于蛋白质组的分子分型，并且发现预后最差的S-III型早期肝癌的新的治疗靶点SOAT1，并在动物模型PDX小鼠上得到了验证。
暂且不提肝癌的精准治疗在中国独特的重要性，以及这项研究对于中国人群的肝癌诊断和治疗的价值；单从技术角度进行分析，笔者认为这篇文章的工作表明以下三大壁垒被攻克：
1）中国蛋白质组团队的搭建。中国蛋白质组学严重依赖目前完全依靠进口的高分辨质谱。质谱仪的制造具有极大的技术壁垒。强大的技术壁垒导致行业内垄断以及高昂的售价。因而质谱用户将之视为宝贝，不敢大胆、灵活使用。有限的用户经验导致国内真正了解质谱运行的操作人员奇缺。而另一方面，国外的质谱专业人才因为国内不合理的评价体制而较少回国。笔者过去一年半的时间内在杭州西湖大学搭建蛋白质谱团队，就面临了因为生态系统的不完善导致的各种困难，过程崎岖。在中国搭建蛋白质组学团队和平台的难度远高于生产质谱、拥有完整的质谱生态的欧美国家。
在这样的大环境下，北京凤凰中心自1998年开始，在本土从零开始搭建蛋白质组学平台，时至今日，建立了完整的、国际领先的团队和平台，实属难能可贵。在过去2年在国际顶尖学术杂志上接连发表了一系列有影响力的文章。包含Nature Biotechnology以及多篇Nature Communications。而这次他们的论文又在Nature刊发，料想终于可以多收获一些圈内外大小同行们的认可。客观地评价，抛开影响因子不提，单单从对蛋白质组领域的贡献来看，笔者认为，凤凰中心在过去几年发表的大量技术和资源类的文章，包括极具战略意义的iProx【4】，虽然影响因子和显示度不及Nature及其子刊，但是同样值得关注，从蛋白质组学技术的角度，甚至更值得关注。
当然，蛋白质组学技术复杂且国际上的发展日新月异；逆水行舟不进则退，我们拭目以待中国的蛋白质组学团队能否在今后一直保持国际领先。而保持国际领先的核心在于更多优秀人才的加盟和整个中国蛋白质组学生态系统的改善，未来可期。
2）从蛋白基因组（Proteogenomics）到蛋白组（Proteomics）。因为TCGA和CPTAC的强势，目前的Nature和Cell主刊发表的蛋白质组的主要论文都是“伪装”成基因组学的论文【1，2，3】，仅从proteogenomics一词的构成就可以看出蛋白质组学的尴尬：从一个代表独立学科的名词降格为形容词和前缀。而此文则在标题上直言 ”Proteomics identifies …”, 让笔者为之振奋。这个标题可以说是中国蛋白质组学为国际蛋白质组领域做出的一个骄傲的贡献。
事实上，在此项研究中，虽然作者也采集了基因组学和转录组学的数据，但是核心的发现就是依赖蛋白质组数据得到的。行外人可能难以理解，但笔者认为凤凰团队大胆的说出这一事实、并得到顶刊评审的认可，意味着蛋白质组学又向前迈了一步。笔者预计这一微妙的差别或将受到国际同行的广泛关注。
3）蛋白质组团队同临床团队的合作。在这里不得不提的是临床肿瘤样品的采集、质控、存储、数据整理以及预后跟踪，这是一个极具挑战性的系统工程，并且中国在这一领域的成熟度远远低于欧美。让笔者鼓舞的是，越来越多的临床科学家与蛋白质组学家联合起来，携手克服和解决两个完全不同的系统和文化协作中涉及到的障碍，并且做出了杰出的成绩。当然，除了临床团队之外，此文涉及到的大量数据的存储和分析，也体现了计算机科学的成功融合。
此文作为凤凰中心继胃癌【5】蛋白组研究发表之后的又一项力作，再次展示了目前的蛋白质组技术已经可以有效的协助临床肿瘤的诊断，尤其是对在我国肆虐而西方发达国家并不太关注的恶性肿瘤，如胃癌、肝癌等。我们相信，全景式的多组学分子分型与大数据科学将是未来的趋势，而其中蛋白质组驱动的精准医疗（Proteomics Driven Precision Medicine, PDPM）在这一领域将具有极大的实用性和普适性；尤其对异质性极高的肿瘤诊疗而言，蛋白质组学具有比基因组学更高的健壮性【6】。
PDPM在中国这片土壤上有用、可行，呼之欲出，我们拭目以待，看看来自中国本土的概念性创新和实践——PDPM可以走多远。
最后，谨以此文致敬已逝去的甄蓓老师！
注：甄蓓老师曾长期担任凤凰中心副主任，为凤凰中心的建设和运行做出了历史性贡献。她在这篇论文中做出巨大贡献，但是不幸于2018年12月11日上午9时56分因病去世，享年55岁，很遗憾未看到此文的发表。
参考文献：
1，Zhang, B., et al. Proteogenomic characterization of human colon and rectal cancer. Nature. 2014. 513: 382–387.
2, Mertins, P., et al. Proteogenomics connects somatic mutations to signaling in breast cancer. Nature. 2016. 534:55-62.
3, Zhang, H., et al. Integrated proteogenomic characterization of human high grade serous ovarian cancer. Cell. 2017. 166:755.
4，Ma, J., et al. iProX: an integrated proteome resource. Nucleic Acids Res. 2019. 8;47(D1):D1211-D1217.
5，Ge, S., et al. A proteomic landscape of diffuse-type gastric cancer. Nature Comm. 2018. 9:1012.
6，Guo, T., et al. Multi-region proteome analysis quantifies spatial heterogeneity of prostate tissue biomarkers. Life Science Alliance. 2018. DOI: 10.26508/lsa.201800042.
以上内容转自BioArt
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