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Cancer cell: SUMO化修饰—乳腺癌治疗新靶点
小编按语
乳腺癌根据分子分型可分为Luminal A型(ER/PgR+，HER2-)、Luminal B型(ER/PR+，HER2+)、HER2型(ER/PR+，HER2+)和三阴型(ER/PR-，HER2-)。其中三阴型，包括基底样型(Basal-like)占乳腺癌10-20%，与Luminal型乳腺癌相比，其预后不佳、治疗反应差且缺少有效干预靶点。
转录因子TFAP2包括TFAP2A/B/C/D/E等5种成员，先前研究报道TFAP2C在乳癌中可调节ER、ER相关基因和HER2等基因表达；其可通过促进Luminal相关基因表达和抑制Basal相关基因表达，来维持Luminal型乳癌表型。TFAP2A与TFAP2C结构上具有83%相似性，理论上应具有相似的功能，结果发现TFAP2A与TFAP2C功能不同。本研究一方面为了证实TFAP2A与TFAP2C在调控Luminal相关基因表达上的差异性，另一方面为了探索这两个相似分子不同功能的分子基础。
背景
SUMO分子是一种结构上与泛素相似的分子，它参与蛋白质翻译后修饰。SUMO化循环过程与泛素化循环过程相似，包括活化、结合、连接、修饰和解离等过程。其中修饰过程涉及SUMO活化酶(E1，包括Aos1和Uba2)、SUMO结合酶(E2，包括Ubc9)和SUMO连接酶(E3，包括PIAS、RanBP2和PC2)。但是SUMO化修饰具有与泛素化修饰截然不同的功能。泛素化修饰的靶分子主要被蛋白酶体降解，而SUMO化修饰介导靶分子定位与功能调节。
研究概要
1.TFAP2C调节Luminal相关基因的功能特异性
在原代乳腺癌细胞中沉默TFAP2C可抑制ER表达，而沉默TFAP2A对ER表达没有影响(Fig. 1B)；同样沉默TFAP2C可抑制MUC1、FOXA1、GATA3等Luminal相关基因表达，而沉默TFAP2A没有影响；而这种调控作用依赖于TFAP2C的前128个氨基酸。进一步染色质共沉淀(CH-IP)发现TFAP2A与TFAP2C具有相同的DNA结合模式(即都能跟ER、FOXA1和FREM2等基因启动子结合)。究竟是什么原因导致TFAP2A虽能这些基因启动结合，但缺失转录活性？是否存在TFAP2A的转录抑制因子影响其活性？
2.SUMO化修饰影响TFAP2A的转录活性和功能
研究者通过酵母双杂交方式寻找TFAP2A的转录抑制因子，结果发现Ubc9(SUMO结合酶E2)和PIAS1(SUMO连接酶E3)可与TFAP2A相互结合，沉默这些因子可恢复其转录活性。进一步发现TFAP2A的K10位点可被SUMO化修饰，如果点突变K10R后这个位点将不再被SUMO化，恢复其转录活性。TFAP2A的K10R突变后将诱导Luminal相关基因表达，促进Basal向Luminal的转换(Fig 5C)。
3.SUMO抑制剂可清除CD44+/CD24-细胞
SUMO化抑制剂银杏酸(Ginkgolic aicd)和漆树酸(Anacardic acid)处理乳腺癌细胞后，可减少CD44+/CD24-细胞的比例(Fig 6A)，同时减少CD44的表达，并阻断TFAP2A的SUMO化修饰。动物实验中也证实SUMO化抑制剂可明显改善带瘤小鼠的总生存时间。
小编神叨叨
这个研究切入点很小，从一个调控Luminal相关基因表达的转录因子TFAP2C入手，发现与其结构相似的同家族转录因子TFAP2A在功能上有很大差别；围绕这一点，寻找产生差别的分子基础。很幸运，研究者从TFAP2A相互作用蛋白切入，寻找到两个SUMO化修饰酶与其转录活性缺失密切相关，由此展开了SUMO化修饰对TFAP2A转录活性的调控研究。
SUMO化修饰属于蛋白质翻译后修饰，虽然修饰过程与泛素化过程很相似，又称为“小泛素化”，但功能上与泛素化后导致蛋白降解不同，SUMO化蛋白往往会赋予新的分布与功能。这个领域的研究很新数量也较少，本研究是第一次提出TFAP2A的K10位点上的SUMO化修饰可到其转录活性抑制，来维持基底样(Basal)乳腺癌表型。如果单纯将TFAP2A沉默，不会改变表型；但如果抑制SUMO化酶活性，减少K10位点的SUMO化水平，可恢复其对Luminal相关基因表达的转录调控活性，促进基底样(Basal)乳癌向腺管样(Luminal)乳癌转变。
参考文献：Bogachek et al., Sumoylation Pathway Is Required to Maintain the Basal Breast Cancer Subtype, Cancer Cell 25, 1–14, June 16, 2014
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