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新冠病毒抗体和疫苗研发，警惕抗体依赖性增强效应
自新冠肺炎（COVID-19）疫情爆发以来，其病原体新型冠状病毒（SARS-CoV-2）已在全球范围内形成了持续蔓延的趋势。截止目前，已累积造成超过850万人感染，45万人死亡，并且尚未看到疫情有下降的趋势。自疫情爆发之初，全世界的科研机构就紧急开启了针对新冠病毒抗体和疫苗的研发工作。而近年来，随着mRNA疫苗等新型疫苗技术的兴起，冷冻电镜、单细胞测序、人源化小鼠等技术助力单克隆抗体的分离和鉴定，短短半年时间就获得了大量的候选抗体和疫苗，其中一些也顺利进入了临床试验阶段。
新冠病毒抗体和疫苗研究进展
针对新冠病毒疫苗的研发工作，主要围绕着灭活病毒疫苗、减毒疫苗、核酸疫苗、载体疫苗以及重组蛋白疫苗等5类疫苗进行研发。根据世界卫生组织最新统计，截止6月18日，全球共有13种疫苗进入了临床试验阶段，128种疫苗正处于临床前评估状态。值得一提的是，中国大陆目前也有6种疫苗进入了临床试验，据权威人士透露，最早的一批新冠疫苗或许将在今年年底前紧急投入使用，用于高危人群（如前线医务人员）的接种和预防。
另外，在治疗性抗体的研发上，主要的单克隆中和抗体都是针对以冠状病毒表面S蛋白以及其中的受体结合域（RBD）作为抗原表位。据笔者统计目前全球已获得了超过90种新冠病毒单克隆抗体，但是大部分抗体只见到新闻媒体或公司官网的报道。只有十余种发表了研究论文，并且其中也只有4项研究公布了动物实验数据。从6月份开始，到目前也有4种单克隆中和抗体进入了临床一期试验，如果一切进展顺利，治疗性单克隆抗体也将在年底前上市并投入使用，成为疫苗成功研发之前，治疗新冠肺炎的重要药物。
随着从病人样品中分离单克隆抗体的技术门槛持续降低，已被很多实验室和公司掌握，近两个月来，已经发表了十余篇新冠病毒单克隆中和抗体的Cell、nature、science文章，几乎超过了过去十年HIV抗体的CNS文章总数。然而，对于如此之快的研发速度，随之而来的各种难题，如抗体依赖性增强效应（ADE）也摆在了科研人员面前，成为不得不警惕和避免的一大问题。
广泛存在的ADE效应
1964年，澳大利亚国立大学的Hawkes团队首次在虫媒病毒中提出了“抗体依赖性增强”（ADE）的假说。即某些病毒特异性抗体（一般多为非中和抗体）与病毒结合后，不但不会抑制病毒感染，反而会充当一个“桥梁”的作用，介导病毒进入细胞，从而增强了病毒的感染性过程。之后的研究发现，ADE效应广泛存在于诸如，登革热等黄病毒、冠状病毒、HIV、埃博拉等多种病毒之中，是流行病学、疫苗抗体研发的一大研究重点和难题。
以登革病毒为例，登革病毒有4种不同的血清型(DENV1—4) ，当病毒亚型DENV-1侵入机体，机体的免疫细胞会产生对应的抗DENV-1中和抗体。然而，当再次感染另一血清型病毒DENV-2时，之前产生的抗DENV-1中和抗体会首先与DENV-2病毒结合，但不会中和该病毒，反而与免疫细胞上的lgG Fc受体结合，促进病毒侵染这些细胞的过程，从而加重感染。
之前的研究发现，依靠Fc受体（FcR）介导的ADE效应，主要通过抗体Fc片断与细胞表面FcR的相互作用使病毒—抗体复合物与具有FcR的细胞结合（包括巨噬细胞、单核细胞、B细胞、嗜中性白细胞和粒细胞等），使病毒黏附于细胞表面，促进感染。
在依靠补体受体（CR）介导的ADE效应中，病毒表面蛋白可以结合不同血清型的抗体，激活补体系统的经典途径。补体C1q与附着在病毒表面的蛋白质结合，从而通过结合存在于细胞表面的C1q受体使病毒与细胞相互靠近，导致病毒感染细胞。
除上述两种外，也发现了如病毒表面蛋白介导的ADE效应、抗体模拟细胞受体与病毒结合的ADE效应等多种ADE效应机制。
如何避免ADE效应
尽管目前还尚未在新冠病毒抗体和疫苗的研究中发现明显的ADE效应，但是在之前的SARS-CoV和MERS-CoV的研究中就已经发现了存在ADE效应。由于ADE效应的影响，部分疫苗也曾因为缺乏对ADE效应的认识而导致了严重的公共卫生事件。因此，深入地研究ADE效应机制，找寻产生ADE效应的规律，可以帮助我们成功避免ADE效应带来的危害。
目前，普遍的认为可以通过设计能保证在体内诱导出高效价中和抗体的疫苗，以及能同时诱导产生细胞免疫和体液免疫等措施，可以有效避免ADE效应的产生。一些研究也发现，在HIV的疫苗设计中，如果去除感染增强性表位,保留中和表位,可以产生较好的免疫保护作用。另外，使用适当的药物阻断FcR，与疫苗或抗体联合治疗病毒感染也是一种可有效抑制ADE的策略。在新冠病毒的抗体研发上，为了避免ADE效应，Shi Rui等人也在抗体CB6 (CB6-LALA)的Fc部分引入了LALA突变，以降低Fc介导的急性肺损伤的风险。
不过，要想成功避免ADE效应，首先应该要解决的一个问题，就是哪些抗体和病毒会导致ADE效应？它们的共同点在哪里？只有明白了ADE效应的具体机制以及形成规律，才能有效避免ADE效应的产生。
参 考 文 献
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