浅谈新冠特效药研究进展系列之抗体药

艾杰尔飞诺美

2022.5.20

针对新冠疫情，全球的防治体系现状

新冠病毒是一种易繁殖、繁殖快且容易突变的RNA 病毒，新型冠状病毒主要的传播途径还是呼吸道飞沫传播和接触传播等。自2020年12月以来，其传播和突变在全球范围内都产生了重大的影响，2021 年5 月，世卫就开始用希腊字母为新冠毒株命名，到目前已命名11 种变异毒株，其中主要的变异毒株被分为5 种，分别为Alpha、Beta、Gamma、Delta 和Omicron。自今年1月，奥密克戎变异株已蔓延至全国多个省份。3月以来，我国本土报告新冠感染者已突破50万例。

总体上看，变异后的新冠毒株有变异速度加快，传染性成倍增强的特点，并且已具备免疫逃逸能力，全球疫情的防控形势刻不容缓。相比疫苗防护，新冠药物治疗是一个及时有效、能快速发挥抗病毒能力的治疗手段，在新冠肺炎的防治中，新冠药物治疗可与疫苗预防形成有效补充，两者缺一不可。

为了在全球范围内控制疫情持续发展，各国已经逐步形成“物理防护+疫苗+中和抗体药+小分子口服药”，四个层次的防控体系，即以“全面防控”与“有效治疗”相结合，在全球范围内实现控制疫情持续发展：

（1）物理防护（强制或自我隔离），加强区域核酸，开放抗原检测或者自检测；

（2）疫苗接种（灭活疫苗、腺病毒疫苗，mRNA/DNA疫苗等）建立广泛预防的机制和降低中重症病例；

（3）口服抗病毒药物（治疗和预防）——默克Molnupiravir、辉瑞Nirmatrelvir/Ritonavir、盐野义制药S-217622、真实生物的阿兹夫定，君实生物的VV116等；

（4）中和抗体（治疗和预防）——礼来Bamlanivimab/Etesevimab、再生元/罗氏Casirivimab/imdevimab、GSK/Vir Sot rovimab、腾盛博药、mubarvimab/Romlusevimab、阿斯利康Tixagevimab/Cilgavimab、礼来Bebtelovimab等。

新冠药物作用机理及研发思路

新冠病毒是单股正链RNA病毒，其刺突（S）蛋白与人体细胞膜上受体ACE2结合后进入细胞并释放出病毒RNA，病毒RNA在宿主细胞中翻译成两条多聚蛋白pp1a和pp1ab，这两种多聚蛋白被3CLpro和PLpro切割，裂解为多种新冠病毒所需的非结构蛋白（NSP），随后在RNA聚合酶（RdRp）等多种非结构蛋白的共同作用下复制-转录，翻译出子代结构蛋白，再与子代正链RNA相结合，通过高尔基体和ERGIC管腔组装成为新的病毒粒子释放。

目前新冠药物主要围绕病毒侵入人体增殖过程中不可或缺的刺突（S）蛋白、3CL蛋白酶、RNA聚合酶三个靶点开展研究。

中和抗体通过与新冠病毒表面刺突（S）蛋白的受体结合域结合，从而阻断病毒与ACE2结合令病毒无法进入细胞，起到治疗效果。中和抗体研发速度快，可抢先获批上市，但易因新冠病毒表面S蛋白突变造成免疫逃逸而减弱或失去疗效。需要针对新的变异病毒表面抗原进行迭代更新。

以3CL蛋白酶抑制剂和RNA聚合酶抑制剂为代表的小分子药靶点保守，不易受病毒变异影响，且部分产品口服便利、可常温存储运输、成本低于中和抗体，成为医药企业主要研发方向，占据当前市场主流地位。

图1. 新冠病毒生命周期及小分子药物作用机理

来源：国金证券

美国已批准新冠药物盘点

据不完全统计，共计10款新冠药物已获美国FDA批准或紧急授权，其中小分子药4款，包括1个3CL蛋白酶抑制剂，2个RNA聚合酶抑制剂；抗体药物6款，包括5个中和抗体和1个IL-6受体抑制剂。

图2. 美国FDA批准或紧急授权新冠药物

本文因篇幅有限，

重点探讨中和抗体药最新进展部分：

根据美国FDA官网消息，今年2月11日，FDA宣布批准礼来制药新冠中和抗体Bebtelovimab的紧急使用授权（EUA），主要用于治疗成人和12岁及以上儿童患者（至少40斤）的轻度至中度COVID-19患者及有高风险发展成为重症COVID-19的群体。

值得一提的是，礼来此次获紧急使用授权的新药可用于治疗新冠病毒变异毒株奥密克戎。

礼来的临床试验结果显示，与安慰剂相比，使用Bebtelovimab治疗可以有效缩短症状持续时间，并且在治疗5天后，能够观察到患者体内病毒载量显著降低。这款单抗药物需要静脉注射，通过与新冠病毒表面的刺突蛋白结合发挥作用，可以降低新冠病毒引起的住院和死亡风险。

Bebtelovimab为Abcellera合作开发的第2款中和抗体，对目前所有已知的关键突变株都保持了强大的中和活性，对Omicron的中和活性超过所有其他已上市的新冠中和抗体。

随着Omicron突变株的流行，FDA限制了再生元和礼来前2款中和抗体的使用，目前分发的中和抗体主要是GSK/Vir Bio的Sotrovimab、阿斯利康的Evusheld和礼来新一代中和抗体Bebtelovimab。2月14日，美国军方与礼来签订10.8亿美元Bebtelovimab的订单。意味着礼来Bebtelovimab在4天内确认18亿美元订单，成功接续Bamlanvimab和JS-016。

我国新冠药-抗体药部分研发现状

腾盛博药——BRII-196/BRII-198

由腾盛博药联合清华大学、深圳第三人民医院共同研发的BRII-196/BRII-198（安巴韦单抗+罗米司韦单抗）于2021 年12 月8 号在中国上市，是中国第一个上市的新冠中和抗体。主要针对的是轻中度且伴有进展为重症高风险因素的成人和青少年新冠病毒感染患者，给药方式为注射。2021 年12 月12 日，腾盛博药发布公告，实验中和数据表明，BRII-196/BRII-198（安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法），对新冠病毒变异新变异株奥密克戎和其他广受关注的新冠病毒变异株均保持中和活性。

国产新冠口服药呼之欲出

我国目前有3款新冠药物获得药监局批准，分别为以岭药业的连花清瘟胶囊/颗粒、腾盛博药的中和抗体安巴韦单抗/罗米司韦单抗、辉瑞的小分子口服药Paxlovid。鉴于中和抗体面对变异株疗效减弱，Paxlovid价格高昂，面对严峻的疫情形势，我们亟需拥有安全高效、经济实惠的新冠口服药。

据不完全统计，国内新冠口服药在研产品共计14款，其中3CL蛋白酶抑制剂8个，RNA聚合酶抑制剂4个。比如舒泰神开发的BDB-001注射液,神州细胞开发的SCTA01中和抗体都已进入2/3期临床；还有绿叶制药，天境生物，百济神州等都有研发的中和抗体产品进入临床2期研发阶段。

其中不得不提到的是新冠特效药研发过程中对于抗体质量分析和控制的重要性，那么在抗体的分析质控中，飞诺美系列的生物色谱柱在全球各大实验室就发挥着不可或缺的作用。

比如飞诺美旗下bioZen产品线有8种固定相，用于UHPLC和HPLC生物治疗药物界定方法检测，如：单克隆抗体类，抗体药物复合体和生物类似药。该系列产品的特定 LC 化学性质适用于聚集体和总 mAb分析、完整质量数和片段分析、肽谱分析和肽定量以及多糖分析。