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Clin Cancer Res：蛋白质组学揭示黑色素瘤转移的器官特异性和治疗耐药性机制
景杰学术 | 报道
黑色素瘤（Melanoma）虽然在皮肤相关癌症中只占比5%，但由于其高生长率和转移率，却成为皮肤癌相关死亡的最主要因素。转移不同部位的黑色素瘤患者其临床表现有所差异，比如肺部转移的患者总体生存期比其他内脏转移要高，但潜在的分子机制不明。
近年来，免疫治疗和BRAF-MEK靶向疗法的发展，使得转移性黑色素瘤的临床治疗和总体生存有了明显改善。MAPK靶向治疗（例如vemurafenib）针对的是具有BRAF V600E突变的患者；免疫治疗主要包括两类：一种是免疫检查点抑制剂比如靶向PD1、CTLA-4抗体，一种是肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的过继性T细胞治疗（ACT）。尽管靶向疗法可实现快速良好的临床应答，但大多数患者对药物会产生后天的抵抗和耐受，同时不同患者之间的治疗应答也存在显著的异质性，目前该过程具体调控机制还不清楚。
2021年01月14日，来自以色列特拉维夫大学的Tamar Geiger 研究团队在Clinical Cancer Research (IF=10.107) 上发表了题为“Clinical Proteomics of Metastatic Melanoma Reveals Profiles of Organ‐Specificity and Treatment Resistance”的研究论文，利用蛋白组学技术对185例转移性黑色素瘤的石蜡包埋临床样本展开分析并整合患者的临床数据，鉴定了与转移位点以及治疗应答相关的蛋白功能。研究不仅揭示了免疫和靶向治疗应答以及耐药的蛋白分子特征，也为针对转移特定部位的个性化治疗策略以及耐药性的联合治疗方案提供指导意义。
1、整合黑色素瘤蛋白组和患者临床数据分析
研究者利用蛋白组学技术对185例晚期黑色素瘤FFPE样本（包括86例接受TIL治疗的患者、80例抗PD1治疗的患者和20例抗CTLA4治疗的患者）进行研究，并整合作者实验室已发表工作中的116例黑色素瘤临床样本蛋白组数据信息（暗藏玄机，Cell | 蛋白质组学揭示黑色素瘤响应免疫治疗的线粒体依赖性）进行分析。样本临床数据包括生存期、年龄、免疫治疗类型、转移位点、免疫应答、BRAF突变、MAPKi治疗等。根据肿瘤转移器官分为淋巴结、皮下、皮肤、肺、肝、脑、骨头和小肠等组；BRAF突变信息显示，64例样本为BRAF突变型，90例为非突变型；BRAF突变样本中有42例没有经过MAPKi治疗，有19例经过MAPKi治疗后产生药物抵抗性。
图1 整合黑色素瘤蛋白组和患者临床数据分析
2、黑色素瘤不同转移位点富集蛋白功能有差异
接下来研究者对不同转移位点的黑色素瘤蛋白组数据进行富集分析，结果显示转移位点富集的细胞过程与对应器官的正常功能密切相关，比如肝脏转移组样本富集较多脂肪酸代谢相关蛋白。所有转移位点中，肺部转移富集的免疫相关过程信号最多，例如MHC和TAP蛋白复合物以及γ-干扰素信号；同时，肺部转移还富集高线粒体活性相关蛋白，提示线粒体活性与免疫过程的关联性。肝脏转移富集较多脂肪酸代谢相关功能蛋白，淋巴结转移富集最多与蛋白翻译活性和细胞外基质相关功能蛋白，骨头和小肠转移富集最多与增殖相关信号。WGCNA分析进一步验证了肺部和皮下转移组样本具有更高的免疫活性。以上结果表明转移不同部位的黑色素瘤其蛋白功能差异显著。
图2 黑色素瘤不同转移位点的蛋白功能和临床应答有差异
3、黑色素瘤肺转移分子分型和临床相关性
已有的黑色素瘤临床免疫治疗研究显示，和其他器官转移相比，肺部转移应答抗PD1治疗效果最佳。对肺部转移的黑色素瘤蛋白组数据进行无监督聚类分析可将其分为三个亚型，其中亚型1生存最佳，亚型3生存最差。随后在三个亚型中鉴定到277个显著差异的蛋白，富集聚类分析显示三组亚型富集蛋白功能有所不同，其中亚型1富集适应性免疫过程相关蛋白；亚型2富集天然免疫、蛋白酶体-泛素、一氧化氮合酶和核糖体调控等蛋白；亚型3富集细胞生长调控相关信号，因此其生存最差。
图3 黑色素瘤肺转移分子分型和临床相关性
4、BRAF突变和MAPKi治疗耐药的分子特征
进一步，研究者针对黑色素瘤BRAF突变信息、MAPKi治疗耐药与蛋白分子特征相关性进行分析。相较于BRAF突变且MAPKi治疗耐药患者以及BRAF非突变患者，BRAF突变但未经MAPKi治疗的患者对于免疫治疗具有更好的应答。蛋白功能富集分析显示，BRAF突变但未经MAPKi治疗的样本与BRAF非突变组相比，富集更多免疫调控和线粒体呼吸相关信号；与MAPKi耐药组相比，naïve组富集更多免疫、运动和ECM等过程，而MAPKi耐药组富集线粒体翻译等信号，表明MAPKi耐药的获得会减少其免疫原性但是增加线粒体活性，这对于未来免疫和靶向治疗的联合使用具有指导意义。
图4 BRAF突变和MAPKi治疗耐药的分子特征
免疫治疗和靶向治疗在黑色素瘤临床治疗中发挥重要作用，但是肿瘤的异质性导致只有一部分病人具有很好的应答。本篇研究利用注释完好的临床数据并结合蛋白组学技术分析，揭示了黑色素瘤转移不同位点的蛋白表达和功能异质性可能与临床预后治疗应答的差异密切相关。蛋白组数据的无监督分析可将肺转移样本分为三个亚型，并且这三个亚型在预后和功能特征上显著不同。进一步的研究表明，针对BRAF突变和MAPK抑制剂治疗的分子机制研究结果显示，免疫治疗和靶向治疗的联合使用可能会整体提高治疗效果。总之，这些结果对于组织特异性生物标志物的开发以及治疗耐药性的联合治疗整合具有重要意义。
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参考文献：
Lir Beck, et al. 2021. Clinical Proteomics of Metastatic Melanoma Reveals Profiles of Organ‐Specificity and Treatment Resistance. Clinical Cancer Research.
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