IF 8.469|吉凯组学平台助力阿帕替尼治疗脑胶质瘤的机制研究

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IF 8.469|吉凯组学平台助力阿帕替尼治疗脑胶质瘤的机制研究

吉凯基因

2021.12.08

胶质母细胞瘤（GBM）是最常见的恶性原发性脑肿瘤类型，星形细胞瘤和GBM共占所有胶质瘤的约75%。GBM的预后是不理想的，新诊断的GBM患者的中位总生存期（OS）只有12-18个月。

特莫唑胺和抗血管生成药物是GBM的一线治疗药物，由于阿帕替尼具有有效的抗血管特性，它被作为大多数实体瘤的二线治疗药物；阿帕替尼也被临床试验和体外实验证明对胶质瘤有抗肿瘤作用，也被用于复发性胶质瘤患者或正在接受晚期胶质瘤治疗的患者，治疗效果很好；然而阿帕替尼对胶质瘤细胞的潜在抗肿瘤作用机制尚不明确，因此探索其中的作用机制具有重要的意义。

2021年10月11日，苏州大学附属第一医院神经外科黄煜伦老师团队在Cell Death and Disease （IF=8.469）杂志上发表了题为“Apatinib inhibits glioma cell malignancy in patient-derived orthotopic xenograft mouse model by targeting thrombospondin 1/myosin heavy chain 9 axis ”的文章。

研究团队通过建立了一个来自患者的正位异种移植（PDOX）胶质瘤小鼠模型，并使用来自患者的两个人类GBM细胞系（N14042和N14069），以及一个市售的细胞系（U87），以确定阿帕替尼的潜在靶基因；通过RNA测序（RNA-seq）、蛋白质组学、免疫组化（IHC）和分子生物学来确定目标基因的作用机制；旨在阐明阿帕替尼对胶质瘤细胞的潜在抗肿瘤作用机制。

研究思路及方法

利用患者来源的正位异位移植（PDOX）胶质瘤小鼠模型和胶质母细胞瘤（GBM）细胞系确定了阿帕替尼在胶质瘤中的抗肿瘤机制。PDOX小鼠模型是利用两名胶质瘤患者的肿瘤组织通过单细胞注射建立的。16只小鼠成功建模，并随机分为两组（n = 8/组）：阿帕替尼和正常对照。进行生存分析和体内成像，以确定阿帕替尼对胶质瘤在体内增殖的影响。利用RNA测序结合定量质谱法、癌症基因组图谱和中国胶质瘤基因组图谱数据库的数据挖掘，以及临床高级别胶质瘤病理样本的免疫组化分析，筛选出GBM细胞中可能受阿帕替尼治疗影响的候选基因。定量反转录聚合酶链反应（qPCR）、Western印迹和免疫共沉淀（co-IP）被用来评估基因表达和阿帕替尼介导的对胶质瘤细胞恶变的影响。阿帕替尼抑制了胶质瘤细胞在体内和体外的增殖和恶变。

研究结果及结论

血栓软骨素1（THBS1）被确定为阿帕替尼的一个潜在靶点，导致胶质瘤细胞增殖受到抑制。qPCR和Western blotting证实了阿帕替尼介导的THBS1在胶质瘤细胞中的下调情况。Co-IP和质谱分析显示，THBS1在胶质瘤细胞中能与肌球蛋白重链9（MYH9）相互作用。THBS1的过表达和MYH9的敲除同时抑制了胶质瘤细胞的侵袭和迁移。这些数据表明，阿帕替尼可能通过MYH9靶向胶质瘤细胞中的THBS1，从而抑制胶质瘤细胞的恶变，并可能为胶质瘤治疗提供新的靶点。

吉凯助力

吉凯基因提供了该研究中涉及的病毒以及转录组测序和完整、系统的生物信息学分析技术支持。

吉凯基因凭借多年在靶标筛选及验证服务领域的技术积累，建立的标准化、工程化、系统化的GRP平台，为中国研究型医生提供科研服务，加快科研成果转化，其中，单细胞测序拥有10x和BD两个平台，提供单细胞RNA-seq、单细胞核测序、单细胞混样RNA-seq、单细胞ATAC-seq、单细胞（RNA+ATAC）、空间转录组测序等服务。

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