4D蛋白组成果再发Cell，报道新冠肺炎患者血液蛋白组图谱

精准医学与蛋白组学

2022.2.17

景杰生物 | 报道

2022年1月 20 日，国际顶级期刊 Cell 在线发表了题为“A blood atlas of COVID-19 defines hallmarks of disease severity and specificity” 的研究成果。该研究利用4D蛋白组学技术、单细胞测序、转录组等组学技术，系统分析了不同严重程度的 COVID-19 患者的多组学血液图谱，并与流感和败血症患者与健康志愿者进行了综合比较。研究结果鉴定了与COVID-19疾病严重程度相关的特异性血液标志物及与之密切相关的免疫细胞亚群，为COVID-19药物开发、临床试验设计和个性化医学方法提供了重要的数据支持。

为了表征COVID-19疾病的血液特征，该研究招募了116名知情同意后住院的新冠肺炎患者（总死亡率为23.3%）。血液样本在急性入院期间收集，并在出院后28天再次收集（恢复期样本）。其中住院的COVID-19患者依据WHO的分类标准分为了中度、重度、危重度三个程度。运用4D蛋白质组学、质谱流式技术（CyTOF）、CITE测序、转录组测序、单细胞测序、BCR和TCR测序和Luminex细胞因子检测技术进行系统分析。数据与2019冠状病毒疾病患者（恢复住院阶段）、年龄匹配的健康志愿者、重症流感病例，以及大流行前招募的败血症患者（包括重症和危重病住院患者）进行分析。

图1 研究队列设置与技术路线示意图

血液组学图谱揭示了新冠病毒肺炎复杂的天然免疫和适应性免疫调节机制，并诠释了其与严重感冒、败血症等疾病共有的和特异性的免疫特征（下图）。对患有严重感冒或危重疾病的患者进行了比较，不仅揭示了与紧急骨髓生成和祖细胞相关的共同特征，而且还确定了脓毒症患者中可辨的中性粒细胞标志物（CD49d:CD43比率）和特定的ncMono和cMono表型。COVID-19疾病与其他两种疾病的主要免疫细胞群体特征，包括HSC、TT和NK细胞群体，循环单核细胞和浆细胞大多数相似。但许多B细胞群以及特定的细胞亚群（尤其是单核细胞亚群）存在显著差异。研究进一步发现了几种疾病之间广泛的信号通路共享，包括涉及JAK-STAT和zincfinger蛋白的模块。AP-1/p38MAPK的持续性免疫激活是COVID-19疾病的特异性特征。

图2 COVID-19疾病的血液组学图谱特征

鉴于严重新冠病毒肺炎疾病的临床异质性，患者分层对于临床治疗至关重要。研究发现疾病严重程度的标志包括细胞、其炎症介质和网络，包括祖细胞、特定的髓系和淋巴细胞亚群、免疫系统的特征、急性期反应、代谢和凝血。血液蛋白质是当前临床主要的疾病诊断标志物之一，该研究发现血清/浆蛋白组可以作为COVID-19患者预后的标志物。根据血浆蛋白质组学数据可以将急性住院COVID-19病例进行亚型分类（下图A），预测其严重程度，并与28天死亡率相关。研究确定了七种血浆蛋白组合（细胞因子IL-6、IL-8；趋化因子CCL2、CCL19、CCL20、CXCL10；C型凝集素CLEC11A，原始造血祖细胞的关键生长因子）可作为重症的生物标志物（下图C），在一个独立的数据集中验证其有效性。

图3 血浆蛋白组对COVID-19 住院患者进行临床分型

总之，根据病理生理特征区分COVID-19疾病严重程度对于COVID-19患者临床收治和特异性预后用药至关重要。该研究运用4D蛋白组、单细胞转录组等多种系统生物学手段全面描绘了COVID-19疾病的血液组学图谱。研究成果揭示了COVID-19疾病严重程度和特异的相关血液特征，为理解COVID-19疾病的病理机制，鉴定诊断和预测标志物及精准治疗提供重要依据。