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CNS大盘点—蛋白组学+磷酸化组学双重思路升级，新一代4D蛋白组学的高阶应用~

鹿明生物

2021.8.10

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鹿明

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蛋白质磷酸化修饰是指在磷酸化激酶的作用下将ATP的磷酸基转移到蛋白质特定氨基酸上的过程，是生物体内常见且重要的翻译后修饰之一。生物体内蛋白质的磷酸化修饰是一个瞬时且可逆的过程，通过磷酸化修饰可以改变蛋白质空间构象，从而影响蛋白质的定位、活性及其与其他蛋白的相互作用。

上期小鹿盘点了7篇磷酸化修饰蛋白组学研究在医学研究中的应用（详情请戳CNS新思路—蛋白组+磷酸化修饰组：挖掘生物调控研究新视角大盘点！），本期小鹿继上期从研究疾病，研究样本策略及应用的组学技术全面盘点磷酸化修饰蛋白组学相关文章。给各位老师研究提供强有力参考~

医学方向

儿童脑癌主要组织学类型的整合蛋白基因组特征

Integrated Proteogenomic Characterization across Major Histological Types of Pediatric Brain Cancer

发表期刊：Cell

年份：2020年

物种：人

疾病：脑肿瘤

样本：肿瘤

组学技术：全基因组测序、转录组测序、蛋白质组学、TMT磷酸化蛋白质组学

研究内容：

儿童脑肿瘤是儿童相关癌症死亡的主要原因，但在基因组技术治疗方面还受到多方面的挑战，需要对儿童脑肿瘤的发生机制进行更深入研究。

本篇研究对来自199位病人，共218例小儿脑瘤临床样本的低级别神经胶质瘤（LGG），室管膜瘤（EP），高级别神经胶质瘤（HGG），髓母细胞瘤（MB），神经节神经胶质瘤，颅咽管瘤（CP）和非典型畸胎样横纹肌样肿瘤（ATRT）（样本策略）大多数进行了全基因组测序、转录组测序、蛋白质组学大规模联合分析。这项针对儿童脑肿瘤的大型多组学研究为将蛋白质组学整合到儿童癌症的多组学数据中提供有利支持。整合多组学技术对这些肿瘤进行了全面研究，为未来临床诊断，对肿瘤的更深层次认知，在针对肿瘤的精确靶向治疗中提供可能性。

乳腺癌发生和靶向治疗的蛋白基因组学前景

Proteogenomic Landscape of Breast Cancer Tumorigenesis and Targeted Therapy

发表期刊：Cell

年份：2020年

物种：人

疾病：乳腺癌

样本：癌组织

组学技术：基因组测序、转录组测序、蛋白质组学、磷酸化蛋白质组学、乙酰化蛋白质组学

研究内容：

乳腺癌作为一种高度异质性的疾病，具有可变的结果和亚型驱动的治疗方法，这使得精准医学成为一个相当大的挑战。

本文对122例原发性乳腺癌的蛋白基因组分析提供了临床相关生物学的见解，包括细胞周期失调、肿瘤免疫原性、异常代谢和治疗靶点表达的异质性。基于质谱的蛋白质组学与下一代DNA和RNA测序的整合更全面地描述了肿瘤。

这种“蛋白基因组学”方法被应用于122例未接受治疗的原发性乳腺癌，以保留翻译后修饰，包括蛋白质磷酸化和乙酰化。蛋白基因组学挑战了标准乳腺癌诊断，提供了ERBB2扩增子的详细分析，定义了可从免疫检查点治疗中获益的肿瘤亚群，并允许更准确地评估Rb状态，以预测CDK4/6抑制剂的反应性。磷酸化蛋白组学图谱揭示了肿瘤抑制基因丢失和靶向激酶之间的新联系。乙酰蛋白质组分析强调了参与DNA损伤反应的关键核蛋白质的乙酰化，并揭示了细胞质和线粒体乙酰化和代谢之间的串扰。结果强调了蛋白基因组学在乳腺癌临床研究中的潜力，通过对这种显著异质性恶性肿瘤的靶向途径和生物学特征进行更准确的注释。

Fat1缺失促进混合EMT状态、肿瘤干细胞和转移

Fat1 deletion promotes hybrid EMT state, tumour stemness and metastasis

期刊：Nature

年份：2020年

物种：小鼠模型

疾病：皮肤鳞状细胞癌、肺部肿瘤

组学技术：磷酸化蛋白质组学

研究内容：

FAT1编码一种原蛋白，在许多人类癌症中非常频繁地发生突变。但对FAT1突变控制肿瘤发生和发展的作用和分子机制研究较少。

研究使用皮肤鳞状细胞癌和肺部肿瘤的小鼠模型（样本策略），发现Fat1的缺失加速了肿瘤的发生和恶性进展，并促进了上皮-间质混合转化(EMT)表型。还在FAT1突变的人类鳞状细胞癌中发现了这种混合EMT状态。Fat1缺失的皮肤鳞状细胞癌表现为肿瘤高度增加和自发转移。本文进行转录和染色质分析，结合蛋白质组分析和机制研究，揭示了FAT1功能的丧失激活CAMK 2–CD44–SRC轴，该轴促进YAP1核易位和ZB1表达，从而刺激间充质状态。这种功能的丧失也使EZH2失活，促进维持上皮状态的SOX2表达。综合分析确定了FAT1缺陷肿瘤的耐药性和脆弱性，这对癌症治疗具有重要意义。

透明细胞肾细胞癌的整合蛋白基因组学特征

Integrated Proteogenomic Characterization of Clear Cell Renal Cell Carcinoma

期刊：Cell

年份：2019年

物种：人

疾病：肾细胞癌

样本：组织

样本数量：110个未治疗的肾细胞癌样本及84个相配对的癌旁正常组织样本

组学技术：蛋白质组、磷酸化蛋白质组学、基因组、表观遗传组、转录组

研究内容：

为了阐明驱动肾透明细胞癌(ccRCC)的失调功能模块，研究者对未经治疗的110个ccRCC和84个配对的正常邻近组织样本（样本策略）进行了全面的基因组、表观基因组、转录组学、蛋白质组学和磷酸蛋白质组学表征。

基因组分析确定了一个与基因组不稳定性相关的独特分子亚群。蛋白质-基因组联合分析确定了由基因组改变所导致的蛋白质失调，其中包括参与氧化磷酸化代谢、蛋白质翻译过程和磷酸化信号调控等的蛋白。为了评估单个肿瘤中的免疫浸润程度，研究者确定了微环境细胞特征，这些特征描述了四种以不同细胞途径为特征的基于免疫的ccRCC亚型。这种多组学联合的分析方法为ccRCC的合理治疗提供参考。

乙肝相关肝细胞癌的综合蛋白质组学表征

Integrated Proteogenomic Characterization of HBV-Related Hepatocellular Carcinoma

期刊：Cell

年份：2019年

物种：人

疾病：乙肝病毒相关肝细胞癌

样本：组织

样本数量：159例乙肝病毒相关肝细胞癌患者的配对肿瘤和邻近肝组织

组学技术：蛋白质组、磷酸化蛋白质组、基因组、转录组

研究内容：

为了揭示乙肝病毒（HBV）相关肝细胞癌（HCC）的整合蛋白基因组学特征，研究者对159例乙肝病毒相关肝细胞癌患者的配对肿瘤和邻近肝组织（样本策略）进行了基因组学、转录组学、蛋白组学、蛋白磷酸化组学整合分析。

整合分析揭示了多组学之间的联系和不一致性，以及关键信号和代谢途径的改变。蛋白质组学分析确定了与临床和分子属性相关的三个亚组，包括患者存活率，肿瘤血栓，遗传概况和肝脏特异性蛋白质组。3个亚群患者在代谢及细胞增殖等相关蛋白的表达上有显著差异，表现出不同的遗传特征、预后及潜在治疗靶点等；鉴定出两个预后生物标志物（PYCR2和ADH1A）在不同亚组患者中表达不同，并参与HCC的代谢重组；揭示了CTNNB1突变相关的ALDOA磷酸化促进HCC细胞的糖酵解代谢和增殖。本研究为乙肝病毒相关肝细胞癌患者的个性化治疗以及预后判断提供了新策略。

致癌突变通过将蛋白质募集切换到磷酸酪氨酸位点来重塑信号通路

Oncogenic Mutations Rewire Signaling Pathways by Switching Protein Recruitment to Phosphotyrosine Sites

期刊：Cell

年份：2019年

物种：大鼠

疾病：肺腺

样本：组织、细胞

组学技术：蛋白质组、磷酸化蛋白质组学、基因组、转录组

研究内容：

酪氨酸磷酸化调节多层信号网络，在病理和生理学中具有广泛的意义，但目前缺乏用于磷酸酪氨酸位点功能注释的高通量方法。研究者开发了一种基于质谱的相互作用蛋白质组学方法，通过测量肺组织中的体内EGF依赖性信号传导网络，鉴定了超过1000个磷酸酪氨酸位点，并通过质谱对其展开分析，揭示了相互作用因子间的组织特异性差异。本研究描绘了当前全面的组织特异性EGFR酪氨酸磷酸化信号调控网络，在此基础上揭示了肺癌中EGFR突变致癌的分子机制，对于今后的临床治疗具有指导意义。

BORIS 促进抗治疗癌细胞中的染色质调节相互作用

BORIS promotes chromatin regulatory interactions in treatment-resistant cancer cells

期刊：Nature

年份：2019年

物种：人

疾病：神经母细胞瘤

样本：细胞

组学技术：磷酸化蛋白质组学、转录组、基因组

研究内容：

在正常情形下，BORIS仅在胚胎发育过程中表达，但随着研究发现的BORIS在一些癌症细胞中过度表达。本研究发现BORIS异常上调促进了经母细胞瘤细胞中染色质ALK突变和MYCN扩增的相互作用，从而对ALK抑制产生抗性。在获得耐药性期间，这些细胞被重新编程为不同的表型状态，这一过程定义为MYCN表达的初始丧失，随后BORIS的过度表达以及伴随的细胞依赖性从MYCN向BORIS的转换。由此产生的染色质循环中BORIS调节的改变导致超级增强子的形成，这些增强子驱动了最终决定抗性表型的前神经转录因子子集的异位表达。总之，本研究揭示蛋白BORIS是耐药性癌症产生的重要原因。

文末看点

上海鹿明生物科技有限公司多年来，一直专注于生命科学和生命技术领域，是国内早期开展以蛋白组和代谢组为基础的多层组学整合实验与分析的团队。

鹿明生物对蛋白组学+磷酸化组学双重升级，基于新一代timsTOF pro离子淌度4D蛋白质组技术，定性数量更多、定量更准确、位点鉴定更精确，从蛋白表达和修饰层面双重角度更好地解释表型背后的分子机制及因果关系。目前正在热推“夏日福利大放送”活动，4D-Label Free常规蛋白质组&磷酸化蛋白质组学，欢迎各位老师前来咨询哦~