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Cell Reports | 复旦大学胡维国课题组4D蛋白组揭示细胞内补体C5a/C5aR1信号调控结直肠癌发生新机制
景杰生物 | 报道
结直肠癌 (Colorectal Cancer，CRC) 是最常见的消化道恶性肿瘤之一，CRC的发病率逐年上升且呈现年轻化趋势。目前关于CRC的潜在分子发病机制仍不清楚。已有研究表明β-catenin的异常激活与CRC的发生和发展密切相关，但是有关β-catenin活性在CRC疾病中的改变仍有待进一步研究[1]。
补体是先天免疫的典型组成部分，可以被多种酶激活进而发挥其免疫监测功能。许多研究表明补体在各种癌症类型的肿瘤微环境 (TME) 中被广泛激活，可以刺激肿瘤的发生、生长以及转移。TME中的补体激活可通过补体C5的裂解产物C5a与其膜受体C5aR1 结合，所形成的TME又可以进一步促进肿瘤的发生，增加肿瘤转移。然而，C5a/C5aR1在结肠上皮细胞的功能知之甚少。
近日，来自复旦大学生物医学研究院/附属肿瘤医院的胡维国教授团队在Cell Reports上发表了题为“Intracellular complement C5a/C5aR1 stabilizes β-catenin to promote colorectal tumorigenesis”的研究论文。研究成果揭示了肿瘤细胞内C5a/C5aR1补体可以与KCTD5/cullin3/Roc-1相互作用组装成复合物从而促进β-catenin的K63泛素化连接增强β-catenin的稳定性，促进肿瘤细胞的发生以及转移，这为结直肠肿瘤预防和治疗提供了潜在靶点。景杰生物为该研究提供了4D蛋白质组学定量技术支持。
研究首先使用小鼠模型，发现结肠上皮细胞拥有大量C5和C5aR1的细胞内储存，其中的C5补体可以被组织蛋白酶D (CTSD) 切割产生活性片段C5a。进一步通过4D蛋白质组学定量技术探索结肠HCT-15细胞C5表达减少后的差异蛋白。共鉴定出5365种蛋白质，其中C5表达减少的细胞中有1401种蛋白上调，1480种蛋白下调。其中，HCT-15细胞中C5减少会导致β-catenin水平降低。初步发现细胞内C5a/C5aR1的信号可以调节β-catenin的稳定性、核转位及其在多种细胞类型中的转录活性。
图1 细胞内C5a/C5aR1信号通路调节结肠上皮细胞中的β-catenin稳定性
研究进一步探索C5a/C5aR1所介导的β-catenin稳定性机制，发现C5a与内体/溶酶体上的C5aR1结合后，C5aR1可以通过与KCTD5/cullin3/Roc-1相互作用，组装成影响β-连环蛋白稳定性的复合物。泛素化修饰对于β-catenin的稳定性至关重要。之前有研究发现β-catenin的赖氨酸 K48连接的多泛素化修饰会促进β-catenin降解，而β-catenin K63泛素化修饰则会增加β-catenin的稳定性。本次研究发现C5aR1通过与KCTD5/cullin3/Roc-1组装复合物可以诱导β-连环蛋白的K48-K63连接的多泛素化转变，进而调节β-连环蛋白的稳定性。
图2 C5a触发β-连环蛋白稳定复合物的组装诱导β-catenin K48-K63连接的多泛素化转变
为了进一步确定C5a/C5aR1在体内对于β-catenin的稳定作用，研究人员使用C5和C5aR1基因敲除小鼠，使用偶氮甲烷 (AOM) 和促炎葡聚糖硫酸钠 (DSS) 构建了慢性结肠炎的CRC疾病模型。与WT小鼠相比，C5或C5aR1的敲除可显著抑制结肠组织的β-catenin水平，其肿瘤负荷也显著降低。本研究还在60例正常结直肠组织和结直肠腺瘤和腺癌的临床标本中进一步验证了β-catenin与C5a、C5aR1和CTSD的相关性，发现β-catenin可能受人类CRC临床标本中的C5a、C5aR1和CTSD调节。
图3 C5aR1或C5缺乏通过破坏β-连环蛋白的稳定性阻碍肠道肿瘤发生
综上所述，该研究发现细胞内C5a/C5aR1通过与KCTD5/cullin3/Roc-1组装β-连环蛋白稳定复合物来促进结肠上皮细胞中β-连环蛋白的K63连接的多泛素化，从而增强β-连环蛋白的稳定性从而促进肿瘤的发生和发展的分子机制，这为肿瘤预防和治疗提供了新的潜在靶点。
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参考文献
1. Zheying Min, et al. 2020. Protein Lysine Acetylation in Ovarian Granulosa Cells Affects Metabolic Homeostasis and Clinical Presentations of Women With Polycystic Ovary Syndrome. Frontiers in Cell and Developmental Biology.
2. Peipei Ding, et al. 2022. Intracellular complement C5a/C5aR1 stabilizes β-catenin to promote colorectal tumorigenesis. Cell reports.
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