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空间代谢组深化药代动力学研究，助力精准医疗

迈维代谢

2022.7.27

精准医疗与药代动力学

精准医学可以被描述为“在正确的时间为正确的患者提供正确的治疗”；在癌症药物开发和药理学的背景下，这也许可以重新表述为“正确的药物，在正确的位置，在正确的浓度”。随着基质辅助激光解吸/电离质谱成像(MALDI-MSI)的发，现在可以研究肿瘤/疾病相关组织内药物浓度和分布。

空间代谢组（MALDI-MSI）在药物分布研究中的潜力

虽然许多免疫组织化学、放射自显影和光谱方法常规用于药理学研究，但MALDI-MSI已经可以通过比较候选分子对体外球状体不同区域和体内异种移植物的渗透情况，为临床前研究提供信息。同样，在临床前药理学和毒理学研究中，高浓度的活性化合物在器官（如肾脏）中的存在可能是一个问题，但如果通过MALDI-MSI确定药物定位到肾脏的特定区域可能会影响这种关注程度。临床前疗效研究中药物的剂量、时间表和组合通常凭经验确定，主要原因为在对肿瘤和正常组织药物浓度和分布知之甚少。MALDI-MSI有可能为分子靶向药物、细胞毒剂和免疫疗法的最佳剂量和/或调度提供信息，以优化肿瘤的穿透和分布。因此，MALDI-MSI具有最直接潜在作用的领域是前体给药系统的临床前验证。

I期试验的队列或随后的特定肿瘤药代动力学研究表明，可能即将使用MALDI-MSI提供精准药理学，换句话说，“正确的药物，在正确的位置，在正确的浓度”。

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图示空间质谱成像显示奥氮平、莫西沙星、厄洛替尼和特非那定的分布(Swaleset al，2016)

空间代谢组在药代动力学应用

表征病灶或正常组织内的药物浓度，特别是药物分布是快速发展的MALDI-MSI技术已开始解决的挑战，并且可能在药物开发中发挥重要作用，空间代谢组在药代动力学应用方向如下表。

案例分享

（1）空间代谢组学探究利福喷丁和利福平在兔肺结核模型中的药代动力学

Pharmacokineticsof rifapentine and rifampin in a rabbit model of tuberculosis andcorrelation with clinical trial data

期刊：ScienceTranslational Medicine

IF：17.956

发表时间：2019.04

在两种用于治疗肺结核(TB)的利福霉素抗生素（利福平和利福喷丁）的临床试验中，患有空洞性肺损伤的患者似乎并未从利福喷丁中获益。尽管在TB小鼠模型中对结核分枝杆菌的最低抑制浓度较低，但发现利福喷丁的性能并不优于利福平。为了理解这些发现，作者开发了一种兔肺结核模型，该模型能够可靠地形成具有与肺空洞型TB患者相似特征的肺腔。在单剂量或多剂量利福平或利福喷丁产生人体等效血浆暴露后，在给药后的不同时间点处死兔子。作者利用MALDI-MSI测量了疾病部位药物的药代动力学和组织药物分布，并使用药代动力学-药效学(PK/PD) 模型来估计药物对不同类型结核病灶的渗透。

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图示多剂量利福平或利福喷丁处理后兔肺的MALDI-MSI分析及病理学展示

最终作者确定了利福平和利福喷丁在渗透到空腔酪膜方面存在差异，空腔酪膜是一种蛋白质和脂质含量丰富、血管不发达的空腔病变区域，其Mtb细菌负荷很高。作者将这些发现纳入现有的2期临床试验的PK/PD模型中，发现作用部位的PK改善了模型的拟合，并可能有助于解释为什么有大空腔的结核病人似乎没有从利福喷丁中获益，而利福喷丁的剂量对有小空腔或没有空腔的结核病人来说是非常有效的。该模型可以作为一种工具，通过预测药物在Mtb的疾病病灶中的分布以及抗结核药物发挥的杀菌作用，帮助优化结核病药物治疗方案。

（2）空间代谢组助力小檗碱改善心脏代谢疾病研究

Liver-targetnanotechnology facilitates berberine to ameliorate cardio-metabolicdiseases

期刊：NatureCommunications

IF：14.919

发表时间：2019.04

心血管和代谢疾病(CMD) 仍然是全世界过早死亡的主要原因。小檗碱(BBR)是一种具有多种抗代谢紊乱功效的降脂植物化合物，是改善CMD 的有希望的候选药物。肝脏是BBR的靶点，因此肝脏部位的积累对于实现其治疗效果可能很重要。在这项研究中，开发了一种由α-生育酚疏水核和现场可拆卸聚乙二醇-硫醇壳组成的合理设计的胶束(CTA-Mic)，用于BBR的有效肝脏沉积。空间代谢组分析证明，在胶束的辅助下，BBR在肝脏中的积累增加了248.8%。在HepG2细胞和体内可检测到一系列能量相关基因的上调。在高脂饮食喂养的小鼠中，BBR-CTA-Mic干预显著改善了代谢特征并减少了主动脉弓斑块的形成。研究结果为使用纳米技术促进的天然药物改善CMD的肝脏靶向策略提供了概念验证。

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药物空间分布评价

（3）空间代谢组揭示多细胞肿瘤球体中羟氯喹药效机制

Mass spectrometry imaging revealed alterations oflipid metabolites in multicellular tumor spheroids in response tohydroxychloroquine

期刊：AnalyticaChimica Acta

IF：6.558

发表时间：2021.09

在癌症的发生发展过程中，与正常细胞相比，癌细胞内的脂质代谢过程基本已被重塑。因此，癌症细胞中脂质的特异性改变可影响癌细胞的生长、增殖、分化、凋亡和耐药性。

模拟复杂肿瘤微环境的三维(3D)多细胞肿瘤球体(MCTS)为药物和内源性代谢物的体外研究提供了良好的平台。羟氯喹(HCQ)在多种肿瘤模型中显示出抗肿瘤活性。然而，药物对MCTS模型中脂质代谢空间组成和分布改变的影响尚不清楚。在此，作者利用基质辅助激光解吸/电离质谱成像(MALDI-MSI)分析A549肺癌多细胞球体，以研究HCQ的原位空间分布及其对脂质代谢的影响本。研究中MSI方法与内源性代谢物的LC-MS/MS分析相结合，可以获得有关球体如何响应药物和空间分布信息的更详细信息，从而更好地了解药物改变的脂质代谢与癌症微环境之间的关系。