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Maurice助力全球首创VEGF/FGF双靶标融合蛋白药物研发
疾病背景
年龄相关性黄斑变性(age-relatedmacular degeneration, AMD)是引起中老年严重视力丧失主要的原因，根据是否有异常新生血管的存在，临床上分为湿性(neovascular)和干性(nonneovascular)两种：
① 干性（非渗出性或萎缩性）：所有与年龄相关的黄斑变性 (AMD) 都以干性形式开始。大约85％的AMD患者只是干性的AMD。
② 湿性（渗出性或者新生血管性）：湿性AMD患者约占15％。
对于干性AMD，目前除了补充维生素，并没有太好的治疗办法。而对于湿性或新生血管型AMD治疗，在VEGF抑制剂出现后取得了长足的进步。
正常视网膜
年龄相关性黄斑变性视网膜
疾病病理
湿性AMD主要为异常的新生血管在黄斑部的视网膜下生长，称为脉络膜新生血管(CNV)，导致黄斑区局部水肿或出血引起黄斑区的隆起和局限性色素上皮脱离。最终导致疤痕形成，损伤视网膜感光细胞从而引起视力丧失。故通过抑制血管内皮生长因子(VEGF)，阻断病变新生血管的生长，可有效治疗眼底病。VEGF有A-F六种亚型，目前已有多种VEGF抑制剂上市，用于wet-AMD的治疗。
药物研发进展
目前治疗新生血管型AMD的标准疗法为，玻璃体内的蛋白类VEGF抑制剂注射。
主要产品有罗氏的贝伐单抗（bevacizumab）、罗氏/诺华的Fab抗体片段（Lucentis）、再生元的VEGFR-Fc融合蛋白阿柏西普（aflibercept）、四川康弘药业的VEGFR-Fc融合蛋白康柏西普（Conbercept）以及在19年FDA给诺华批准的重磅药物布西珠单抗（Brolucizumab）。
荣昌生物RC-28E
RC28-E是荣昌生物开发的用于治疗眼科疾病的全球首创VEGF/FGF双靶标融合蛋白药物，可同时阻断VEGF和FGF家族的血管生成因子，从而更有效地抑制血管异常生长。RC28-E独特的结构设计展现了优异的临床疗效，有效避免了单靶VEGF抑制剂的缺陷。
RC-28E结构图
RC28-E 由 VEGFR1、VEGFR2 和 FGFR1 的胞外结构域与人IgG1 融合而成，其中IgG1片段可以帮助延长药物在血清中的半衰期，因此可以减少给药频率。对于直接注入患者眼内的药物，减少给药频率可以有效减轻患者不适。
RC-28E的电荷异质性测定
由于Maurice的icIEF模式在较宽pH范围内还具有高分辨率，荣昌生物研究人员使用Maurice用来测量RC28-E蛋白的等电点（pI）。Maurice是蛋白药物电荷变异体的检测的金标准，检测方法已纳入2020版中国药典。
研究人员使用pI marker（pI 5.12, 8.18）来拟合出校准曲线，用于计算pI和每个峰的面积百分比。最终，不同的电荷异构体在相应的等电点下被分离，并确定了聚焦的条带。
C-28E的电荷异质性测定结果
结果如图所示，RC28-E蛋白表现出了异质性的电荷分布，主峰pI为6.15，pI范围为5.74至7.39。17个蛋白异构体被分为3个区域：主峰区、碱性区（pI大于主峰区）和酸性区（pI小于主峰区）。样品中的酸性峰、主峰和碱性峰的百分比分别为20.6%、44.4%和35.0%。
*以上药物和相关研究结果均为相关公司所拥有。
参考文献
Yao X, Qi G, Qu Y, et al. Structural Characterization of RC28-E, a Recombinant Fusion Protein With Dual Targets on VEGF and FGF2[J]. Natural Product Communications, 2022, 17(3): 1934578X221086989.
https://www.msdmanuals.cn/professional/eye-disorders/retinal-disorders/age-related-macular-degeneration-amd-or-armd
http://www.alphamab.com/content/details_37_577.html
https://news.bioon.com/article/9459e39463c8.html
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