上海生科院合作发现Hippo通路新成员VGLL4抑制肺癌发生

2014-1-28 15:19 来源: 中国科学院
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  1月24日,国际学术期刊Cell Research在线发表了中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所季红斌研究组、张雷研究组、周兆才研究组的最新研究成果VGLL4 functions as a new tumor suppressor in lung cancer by negatively regulating the YAP-TEAD transcriptional complex,该文发现了肺癌发生的新抑癌基因VGLL4,并阐明了VGLL4通过抑制hippo通路下游主要效应分子YAP与其核心转录因子TEAD结合形成转录激活复合物,进而抑制肺癌发生。

  Hippo pathway是近年发现的调节器官大小的新通路,该通路的异常调控与肿瘤的发生发展也存在着密切联系。YAP是hippo通路下游主要的效应分子,其异常表达与肺癌、肝癌等多种癌症的发生发展相关,是肿瘤治疗的潜在分子靶点。寻找调控Hippo通路的新分子,不仅可以阐明hippo信号通路新的调控机制,还为肺癌的靶向治疗提供新的思路和策略。

  在季红斌、张雷、周兆才的指导下,博士生张雯婧等对肺癌临床样本、肺癌细胞系、肺癌小鼠模型进行了整合性研究,发现VGLL4在小鼠肺部肿瘤以及临床肺癌样本中呈现低表达。进一步的功能学研究表明,VGLL4过表达显著抑制肺癌细胞的生长,更重要的是,在肺癌小鼠模型中过表达VGLL4可显著减轻肺癌的发生和恶性进展。机制研究发现, VGLL4通过与YAP竞争结合TEAD,进而抑制YAP-TEAD转录复合物的活性。这项研究鉴定了肺癌中一个新的抑癌基因VGLL4,阐明了 VGLL4抑制肺癌生长的分子机理,为Hippo信号通路的研究增加了新的内容,提示VGLL4可能是治疗YAP异常激活的肺癌的新切入点。

  张雯婧、高益军、李培学为本文的共同第一作者,该研究得到了国家科技部、国家基金委、中国科学院先导专项、中国博士后面上资助、中国科学院上海生命科学研究院博士后研究项目基金以及赛诺菲—中国科学院上海生命科学研究院优秀青年人才奖励基金的项目经费资助。