遗传发育所TrkB受体囊泡运输机制研究取得进展

2011-8-22 17:32 来源: 中国科学院
收藏到BLOG

  神经营养因子家族成员BDNF是调控高等动物中枢神经系统发育与稳态的重要信号分子,通过结合神经元细胞膜表面受体TrkB调节神经元的发育、分化、功能维持以及突触可塑性。BDNF结合诱导TrkB形成二聚体并发生自体磷酸化,其磷酸化位点将募集下游效应因子,从而激活下游信号通路。BDNF-TrkB信号复合体通过细胞内吞进入神经元细胞,继而形成运输囊泡并继续调控多条信号通路。借助于PC12培养细胞系中的研究,研究人员已经初步阐明了主要作用于外周感觉神经元的神经营养因子NGF及其受体TrkA的囊泡运输调控信号转导的机制。然而,由于对于中枢神经元的研究缺乏相应的培养细胞模型,BDNF-TrkB信号囊泡运输对下游信号通路进行时空特异性调节的分子细胞机制尚未阐明。

  中国科学院遗传与发育生物学研究所分子发育中心刘佳佳实验室在对一个神经系统特异表达的新颖膜蛋白retrolinkin的功能研究中发现,在小鼠海马神经元中敲降该基因导致神经树突生长不良。继而发现,敲降retrolinkin或它的互作蛋白endophilin A1均可阻断BDNF诱导的树突发育。进一步研究发现,BDNF-TrkB的内吞需要retrolinkin活性。通过一系列细胞生物学及生物化学实验,刘佳佳实验室证明,被BDNF活化的TrkB受体(pTrk)内吞囊泡经由retrolinkin介导的APPL1囊泡运输途径形成具有信号转导活性的early endosome。retrolinkin将endophilin A1募集到pTrk信号囊泡上,而MAPK家族成员ERK在early endosome上的快速激活依赖于retrolinkin和endophilin A1介导的pTrk内吞运输途径。与之对照的是,无论ERK的持续性激活或另外两条BDNF-TrkB调控的信号通路Akt及pLCg都不依赖于retrolinkin和endophilin A1。

  这些发现揭示了在中枢神经元树突中存在一条可以特异性调控ERK快速激活的BDNF-TrkB囊泡运输途径。

  该项研究成果于8月17日在线发表于美国细胞生物学会会刊Molecular Biology of the Cell(DOI: 10.1091/mbc.E11-04-0308)。刘佳佳实验室博士研究生付秀萍为该论文的第一作者,该研究得到了中国科学院、科技部和国家自然科学基金委的资助。