阿尔茨海默病的靶点发现，发现者竟不是科学家？
由克利夫兰诊所和凯斯西储大学的研究人员领导的一个团队设计了一种计算策略，用于跟踪通过全基因组关联研究发现的遗传联系，将该方法应用于阿尔茨海默病以追踪潜在的药物干预和治疗目标。
借助一个被称为“基于网络拓扑的深度学习框架来识别疾病相关基因”（NETTAG）的深度学习框架，该框架结合了多组学数据源和人类蛋白质相互作用网络，研究人员追踪了数百个新的和已知的阿尔茨海默病相关基因 -他们在周二发表在 Cell Reports 上的一篇论文中概述了他们的工作。
对于从基于网络的预测分析中优先考虑的一组 156 个基因，该团队为数百万个人引入了基于电子健康记录的病例对照数据，以挖掘可能的药物靶点，以及几种可能重新用于神经退行性疾病的药物健康）状况。
“我们发现预测的基因富含药物靶标，在 [疾病相关的小胶质细胞] 和星形胶质细胞中差异表达，最重要的是与 AD 显着相关，”资深作者，克利夫兰诊所和凯斯西储大学附属研究员 Feixiong Cheng医学院和同事写道。
尽管之前的 GWAS、基因组测序分析、以大脑样本为中心的转录组学概况和其他研究已经证明了寻找阿尔茨海默氏病分子促成因素的潜力，但研究人员指出，尽管过去曾尝试引入大量研究，但对该疾病的功能性理解仍然不完整数据集。
“最近开发了几种基于网络的分析技术来解决组学层的无数不同类型的输入，”作者写道，并指出“现有的基于网络的方法没有利用多组学概况的整合，例如遗传学，功能学基因组学、转录组学和蛋白质组学，用于风险基因预测和药物靶点识别。”
利用过去 GWAS 对阿尔茨海默病、脑淀粉样蛋白沉积物和其他特征或病症的见解，该团队绘制了整个人类基因组的 SNP。他们整合了有关调控元件的已发表数据，范围从表达数量性状位点 (QTL) 和组蛋白 QTL 模式到开放染色质图谱、增强子或启动子序列以及转录因子结合特征。
从那里，研究人员建立了一个人类蛋白质-蛋白质相互作用组网络，转向 NETTAG 寻找信息簇、拓扑结构和区分阿尔茨海默病风险基因、通路和调节因子的特征。
“NETTAG 的基本前提是，与非风险基因相比，疾病风险基因表现出截然不同的功能特征，因此可以通过它们聚集的基因组特征来区分，汇聚到人类蛋白质-蛋白质相互作用组捕获的有限数量的病理生物学途径，并且包括多种 AD 病理生物学调节剂和潜在的治疗靶点，”他们解释道。
深度学习方法使团队获得了数百个明显的阿尔茨海默病风险基因，包括 156 个“NETTAG 推断的阿尔茨海默病风险基因”或 alzRGs，这些基因在蛋白质-蛋白质相互作用和差异基因表达数据以及病例对照的帮助下进行了优先排序电子病历数据。
通过这些健康记录中的基因目标线索和见解，研究人员强调了与降低阿尔茨海默病风险有明显联系的药物，包括抗炎药布洛芬、胆钙化醇或维生素 D3、一种名为头孢曲松的抗生素，以及调脂药物吉非贝齐。
从 2011 年到 2021 年，该团队分析了西北医学企业数据仓库十年来编制的近 320 万份 EHR，发现服用这些药物的患者的阿尔茨海默病记录低于往常，即使在调整了年龄、性别、或其他病史。
例如，在一项活性比较分析中，该团队的结果表明，与服用另一种脂类药物辛伐他汀的患者相比，服用吉非贝齐的患者患阿尔茨海默氏症的风险大约低 43%。
“我们相信，如果广泛应用这里展示的 NETTAG，可以显着促进 AD 和其他神经退行性疾病药物发现的创新，”作者总结道。
