甲磺酸托烷司琼片的药理毒理及药代动力学
药理毒理
药理作用 本品是一种外周神经原及中枢神经系统5-羟色胺3(5-HT 3)受体的高效、高选择性竞争拮抗剂。某些物质包括一些化疗药可激发内脏粘膜的类嗜铬细胞释放出5-羟色胺(5-HT)，从而诱发伴恶心的呕吐反射。本品能选择性地阻断该反射中外周神经原突触前5-HT3受体的兴奋，在中枢神经系统内，本品对调节传入最后区的迷走神经活动的5-HT3受体可能有直接作用。 毒理研究 重复给药毒性：大鼠和Beagle犬连续28-30天重复给药(途径与临床相同，6天为一周期，第1天静注，第2-6天口服)的安全剂量分别为1.5mg/kg/日和12.5mg/kg/日。大鼠剂量增至6mg/kg/日，可见淋巴系统器官内淋巴细胞增生；Beagle犬剂量增至5mg/kg/日，可见轻度、短暂的流涎、恶心呕吐、无力、活动减少等症状，未见其它毒性反应。 遗传毒性：经口给予本品12.5-200mg/kg对小鼠骨髓微核无明显影响，体外高浓度也未见染色体畸变和致突变作用。 生殖毒性：动物生殖毒性试验提示本品有潜在胚胎毒性，尚不清楚本品是否可进入乳汁中，因此妊娠和哺乳期妇女不应使用本品。
药代动力学
甲磺酸托烷司琼口服血浆药时曲线符合一级吸收二室模型，吸收半衰期约30分钟，达峰时间(t max)约为2.5小时，口服6mg时，其高峰浓度(C max)约为20ng/ml，消除半衰期(t 1/2β)约为10小时；连续5天口服24mg，药物在体内的处置没有改变，血浆中的药物也没有出现蓄积作用。绝对生物利用度约76%。表观分布容积(V)约为350升。蛋白结合率约71%。 甲磺酸托烷司琼的代谢主要是吲哚环上5、6和7位的羟化，再进一步形成葡萄糖醛酸和硫酸的结合产物，最后经尿或胆汁排出(代谢物经尿和粪排出比例为5：1)。代谢物对5-HT3受体的作用极弱，故不呈现药理作用。代谢正常者的消除半衰期(β相)约7～10小时，在代谢不良者中，该值可能延长至45小时。本品的总体清除率约为1升/分钟，其中经肾清除的约为10%。在代谢不良的患者中，尽管经肾清除的比例不变，但总体清除率却降低为0.1-0.2升/分钟。这种降低可导致消除半衰期延长约4-5倍、AUC值提高5-7倍，而C max和分布容积却与正常代谢者无显著差别。在代谢不良者中，经尿液排出的药物原型比例较代谢正常者大。 在剂量超过10毫克、每天二次的多天用药期间，参与本品代谢的肝酶系统的代谢能力可达饱和，并可造成本品血浓度的剂量依赖性增高。然而，即使在代谢不良者中，这类剂量所产生的血药暴露仍属可较好耐受的水平。因此，如果采用5毫克/天、共六天的给药方案，不必担心药物的蓄积作用。
