分享至
Nature子刊：解析癌症、糖尿病的祸首
来自英国邓迪大学的研究人员揭示了一个在癌症、痴呆和糖尿病等衰弱性疾病中起重要作用的酶的运作机制。相关研究成果发表在10月28日的《自然化学生物学》(Nature Chemical Biology)杂志上。
领导这一研究的是邓迪大学生命科学学院的Daan van Aalten教授。van Aalten及其研究小组长期致力于研究一种不同寻常的化学修饰O-GlcNAc调控细胞内蛋白质的机制。
现在该研究小组解析了细胞内O-GlcNAc的主要调控因子O-GlcNAc糖基转移酶(O-GlcNAc transferase，OGT)的内部运作机制。众所周知在某些形式的癌症、糖尿病和痴呆症中O-GlcNAc水平异常。
van Aalten 教授说：“这种酶反应对于维持细胞内蛋白质的健康状态至关重要，当其发生错误调控时你就会患病。我们知道OGT是一种非常非常重要的酶，缺少它细胞无法存活。这就是过去我们所知的一切。而现在我们了解了这种酶的运作机制，我们可以生成针对它的抑制剂。”
在这篇文章中，研究人员通过晶体学快照和化学探针，确定了人类OGT识别糖供体和受体肽的机制。证实OGT利用了一种涉及糖供体α- phosphate既作为催化底物(catalytic base)又作为必需氨基酸的糖基转移新催化机制。这一机制似乎是针对庞大蛋白受体底物施加的空间限制采取的一种独特的进化解决方案。此外，研究人员还解析了最近报道的一种代谢OGT抑制剂出人意料的特异性。
“这种蛋白对于人类功能至关重要，但在诸如癌症、糖尿病和痴呆症等疾病中也起着重要作用。如果你有一个抑制剂，你就可以下调这种酶的活性而不用完全清除它，此外也可以这种方式探讨它在疾病进程中的作用。”
“这篇论文为设计出抑制剂，用于探讨O-GlcNAc在这些不同疾病中的作用奠定了基础。例如，我们可以研究一下如何使O-GlcNAc恢复正常水平来影响肿瘤进程。”
