肢端黑素瘤合并骨髓增生异常综合征病例分析
1临床资料
患者男，67 岁，2 个月前无意发现右足底黑斑和 黄豆大小肿物，10 d 前肿物迅速增大，伴轻微疼痛。 发病前皮损局部无外伤史和皮肤病史，无日光暴晒、 X 线辐射及砷接触史，否认黑素瘤及其他恶性肿瘤 家族史。体检: 患者病态面容，神志清，全身浅表淋 巴结未触及肿大。皮肤科情况: 右足底单发 3 cm × 4 cm 大小类椭圆形粉红色至褐色肿物，表面颜色不 均，伴糜烂，偶有渗血，边缘不规则，质硬，轻微触痛， 周围可见 3 cm × 7 cm 形状不规则的浅褐色至深褐 色斑片，颜色深浅不一，边缘模糊( 图 1) 。足底皮损 组织病理示: 表皮角化过度，真表皮界限不清，真皮 及表皮内可见较多黑素瘤细胞呈束状及编织状排 列，胞浆内可见色素颗粒，瘤细胞有异型性，形态和 大小不一，可见核分裂象及明显核仁，伴溃疡形成， 细胞以梭形细胞为主( 图 2) 。免疫组织化学示: 肿 瘤细 胞 CK ( － ) ，CD34 ( － ) ，HMB45 ( － ) ，S-100 ( + ) ，SOX-10 ( + ) ，MelanA( － ) ，Ki-67 ( 70% + ) ( 图 3) 。患者 1 年前在本院血液科确诊骨髓增生异 常综合征( myelodysplastic syndromes，MDS) -EB1 型， 行骨髓肾母细胞瘤抑制基因 WT1 mＲNA 实时定量 ＲT-PCＲ 显示: WT1 /ABL = 14. 1% ( 骨髓正常值 ＜ 0. 6% ) ，骨 髓 PＲAME mＲNA 实 时 定 量 ＲT-PCＲ: PＲAME /ABL = 4. 3% ( 骨髓正常值 ＜ 0. 5% ) ，染色 体检验结果显示有 Y 染色体缺失( 45，X，－ Y［18］/ 46，XY［2］) ，因患者无法耐受化疗，采取中药、输和止痛治疗，病情基本平稳。根据患者病史、临床表 现、皮损组织病理检查及免疫组织化学结果，诊断为 肢端黑素瘤Ⅲ期合并骨髓增生异常综合征。建议行 右足底皮肤恶性肿瘤扩大切除术，患者拒绝。随访 3 个月后，患者死亡，死因不详。
2 讨论
黑素瘤( melanoma) 是来源于黑素细胞和痣细 胞的恶性程度较高的肿瘤，也是发病率增长最快的 恶性肿瘤之一，近年来在我国成倍增长［1］。其常见 病理类型有浅表扩散型黑素瘤、结节型黑素瘤、恶性 雀斑样黑素瘤、肢端雀斑样黑素瘤( acral lentiginous melanoma) ，其中肢端雀斑样黑素瘤为黄色人种和 黑色人中常见的类型，它好发于手掌、足跟、指趾、甲 床和黏膜，由于发病部位特殊且隐匿，易被忽视。早 期完整手术切除原发灶是黑素瘤的首选治疗，切除 范围根据病变分期决定，全身化疗用于中晚期或具 有高危因素的早期病变。 骨髓增生异常综 合 征 ( myelodysplastic syndromes，MDS) 是起源于造血干细胞的一组髓系克隆 性疾病，特点是髓系细胞分化及发育异常，表现为难 治性血细胞减少，造血功能衰竭，以及高风险向急性 髓系白血病( acute myeloid leukemia，AML) 转化。查 阅文献，目前国内外仅有 5 例黑素瘤合并 MDS 的报 道，其 中 4 例为患者在黑素瘤化疗过程中出 现 MDS，其中 2 例采用 DAV 方案( 达卡巴嗪 + 尼莫司 汀 + 长春新碱) ［2-3］，1 例采用 DAC 方案( 达卡巴嗪 + 尼莫司汀 + 顺铂) ［4］，1 例采用 PD-1 靶向治疗 ( pembrolizumab) ［5］。另 1 例患者在诊断 低级别 MDS 的 4 年后出现左肩部黑素瘤，在 MDS 向 AML 转化的同时发现了黑素瘤骨髓转移，患者采用皮下 注射促血红细胞生长素( erythropoetin alfa，40. 000 IU × 2 /周) 及口服祛铁剂地拉罗司( Deferasirox) ，未 行化疗，该研究推测系由于黑素瘤的转移破坏了骨 髓的微环境，从而引发 MDS 向 AML 转化［6］。
肾母细胞瘤抑制基因( WT 基因) 定位在染色体 11P13( WT1) 、11P15( WT2) 和 16q( WT3) ，其中 WT1 基因研究最多，目前认为 WT1 基因在实体瘤和恶性 血液病方面具有复杂作用［7］。越来越多的证据表 明，WT1 基因在 MDS 患者中过量表达，并且是 MDS 独立的预后预测指标［8］。另有研究发现，大多黑素 瘤细胞表达 WT1 基因，而在正常黑素细胞中检测不 到，而且 WT1 基因可能参与了黑素瘤的发生过 程［9］。黑素瘤优先表达抗原( PＲAME) 是 最 早 由 Ikeda 等［10］从黑素瘤细胞中分离出来的一种肿瘤相 关抗原，能够被 HLA-A24 分子递呈给细胞毒性 T 细 胞( cytotoxic T lymphocyte，CTL) ，PＲAME 除了在生 殖细胞表达外，还在肾上腺、胎盘及子宫内膜有少量 的表达。但其微弱的表达量不能被 CTL 所识别，而 在大多数恶性血液病及实体瘤中 PＲAME 异常高表 达，包括 MDS 和黑素瘤［11］。本例患者的骨髓中检 测到 WT1 基因和 PＲAME 基因的过量表达，提示二 者可能参与了两种疾病的发生，推测在黑素瘤和 MDS 的发病中可能存在某些相同的机制，并提示靶 向 WT1 或者 PＲAME 的药物可能成为黑素瘤或者 MDS 的新的治疗方向。本例患者还检测出 Y 染色 体缺失，但目前多认为 Y 染色体可在健康人随年龄 增长而缺失，不一定具有提示恶性疾病的意义［12］。 但 Ｒogers 等［13］研究发现伴有 Y 染色体缺失的 AML 患者的平均生存时间延长，且他们发现 Y 染色体缺 失的患者伴有较多染色体分裂中期细胞，而患者的 平均年龄并不高，推测 Y 染色体缺失是与肿瘤相关 而不是年龄相关的。 根据本例患者皮损的临床表现、组织病理和免 疫组织化学结果，肢端黑素瘤诊断明确，且该患者黑 素瘤的进展较该病的平均病程迅速，预后差。本文 报道了第 2 例在 MDS 患病期间出现黑素瘤，提示髓 系肿瘤的患者要警惕黑素瘤的发生，而且应注意合 并 MDS 的患者的黑素瘤的进展可能较其他患者更 快，要考虑黑素瘤细胞的转移可能会加速 MDS 向 AML 转化。笔者还推测 WT1 基因和 PＲAME 可能 对黑素瘤和 MDS 的发生均有一定作用，但是有待进 一步的研究。黑素瘤和 MDS 的治疗都较为困难，靶 向 WT1 基因和 PＲAME 的治疗也可能成为治疗黑素 瘤和髓系肿瘤的新思路。
参考文献略。
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