Liddle 综合征遗传咨询及产前诊断的临床分析-2
3 讨 论
Liddle 综合征是一种罕见的单基因致病型高血压，它是由编码肾小管上皮细胞钠通道( ENaC) 的基因发生突变引起 的［1］。ENaC 是肾小管上皮细胞中负责 Na+重吸收的通道， 由 SCNN1A、 SCNN1B 和 SCNN1G 基因编码的 αENaC、 βENaC 和 γENaC 三部分组成 ［1－2］，其中编码 β 和 γ 亚单位的 SCNN1B 和 SCNN1G 基因功能获得性突变导致了 Liddle 综合征 的发生［3］，最常见的是错义突变、无义突变和移码突变［4］。 这些功能性突变导致 ENaC 数增加，对原尿中 Na+和水的重 吸收明显增加，细胞外液增多，血压升高; 同时伴有 K+分泌 增多，重吸收减少，出现低钾血症，严重时导致代谢性碱中 毒;醛固酮和肾素的分泌同样受到抑制［1， 4－5］，产生一系列与 之相关的临床症状。Liddle 综合征患者常为青少年起病，典 型临床表现为高血压伴低钾血症，严重时可发生代谢性碱中 毒，同时可能存在低肾素及低醛固酮血症。Liddle 综合征患 者对常用降压药物如氨氯地平、美托洛尔等反应较差，临床 表现与原发性醛固酮增多症相似，故称“假性醛固酮增多 症”。两者在临床上的区别主要在于 Liddle 综合征的血浆醛 固酮水平较低，对于醛固酮抑制剂螺内酯不敏感，对ENaC 抑 制剂，如阿米洛利、氨苯蝶啶等非常敏感［4］。 由于妊娠期血压控制不佳可能导致并发子痫前期、子痫 及胎儿生长受限等不良妊娠结局。Liddle 综合征患者的孕期 管理应受到格外重视，孕前需对高度怀疑为 Lidlle 综合征的 患者进行基因诊断，并向患者告知妊娠子代的再发风险。 Liddle 综合征为常染色体显性遗传的单基因遗传病，其诊断 是基于对致病基因进行 Sanger 验证或 NGS 测序，当排除其 他继发性高血压疾病后，患者具有青少年起病、高血压、低钾 血症、低醛固酮血症等特征时需尤其重视，并对家系进行调 查。父母一方如果患有 Liddle 综合征，且经基因检测为致病 基因杂合突变，则子代再发风险为 50%。Liddle 综合征的一 线治疗药物为ENaC 抑制剂，如阿米洛利、氨苯蝶啶等。氨苯 蝶啶具有干扰叶酸代谢作用，并可通过胎盘屏障及血乳屏 障，因此，使用氨苯蝶啶进行治疗的患者需在孕前改用阿米 洛利治疗［6］。并且随着孕周增大，母体血容量增加，使用阿 米洛利治疗期间应定期监测血压及血钾情况，调整药物剂 量，必要时加用氯化钾纠正低钾血症。 Liddle 综合征的临床表现与原发性醛固酮增多症等多种 引起高血压的疾病相似，临床上诊断较困难，可能出现漏诊、 误诊。早期对 Liddle 综合征患者进行诊断和治疗可获得最 佳疗效。因此，告知患者妊娠子代发病风险后，可在孕中期 征得患者知情同意，利用羊膜腔穿刺、脐静脉穿刺技术采取 胎儿样本，并利用 Sanger 测序技术进行产前诊断，判断胎儿 是否携带致病基因。患病胎儿出生后，尽早对其进行监测和 治疗。对于 Liddle 综合征患者的分娩方式，应于孕晚期对其 血压控制情况、是否有其他妊娠合并症等情况进行综合评 估，不能将 Liddle 综合征作为绝对剖宫产指征。 Liddle 综合征的临床表型具有变异性［1］。北京协和医院的一项回顾分析［7］纳入了该院 2002～2015 年 12 例确诊为 Liddle 综合征的患者。12 例患者均表现为儿童期或青少年 起病的不同程度高血压及低钾血症，部分患者出现肢体无 力、软瘫、心悸等症状。11 例患者针对 SCNN1B 和 SCNN1G 基因进行基因检测，检出 8 处致病位点突变，包括 c．1690CT ( p． Arg564Ter ) 、c． 1696CT ( p． Arg566Ter ) 、c． 1702CT ( p．Gln568Ter ) 、c． 1849CT ( p． Pro617Ser ) 、c． 1853CT ( p．Pro618Leu) 、 c．1806_1807insG( p．Pro603Alafs5) 、 c．1848_ 1849insT ( p． Pro617Serfs5 ) 及 c． 1854 _ 1855insC ( p．Asn619Glnfs3) ，其中 c． 1702CT( p． Gln568Ter) 、 c． 1806 _ 1807insG ( p． Pro603Alafs5 ) 和 c． 1848 _ 1849insT ( p．Pro617Serfs5) 为首次报道。由此发现，不同致病基因突变 个体可存在相同临床表现。2014 年 Gong 等［8］报道的 2 例 SCNN1B 突变位点( p．Arg566 and p．Arg597Profs607) 的家系 中，通过比对同一家系中不同患者的临床表现，认为同一家 系中同一致病基因突变的不同个体，其临床表现不完全相 同。Liddle 综合征临床表型的差异性可能与多种因素有关， 如致病基因的表达程度、环境因素及饮食习惯等［9］。 Liddle 综合征为常染色体显性遗传性疾病，临床诊断较 为困难，应尽早对可疑患者进行家系调查及基因诊断，并于 孕前向患者告知其遗传方式及子代发病风险。孕中期行产 前诊断可早期发现胎儿是否患病，并对患病胎儿及早进行监 测与治疗。
参考文献略。
