Liddle 综合征遗传咨询及产前诊断的临床分析-1
Liddle 综合征( Liddle Syndrome) 又称假性醛固酮增多 症，是一种罕见的单基因致病型高血压，遗传方式为常染色 体显性遗传，遗传学基础是编码 ENaC 的基因( SCNN1B 和 SCNN1G) 发生功能获得性突变，主要特征包括高血压、低钾 血症、低肾素及低醛固酮血症等，常于青少年起病。该病常 有家族聚集性，也存在散发情况，由 Grant Liddle 等于 1963 年首次进行详细描述。现将我们收集的一个家系的临床特 点、基因检测结果及产前诊断报告如下。
1 临床资料
1．1 先证者 女， 33 岁，孕 16+5周，于我院确诊 Liddle 综合 征 15 年。先证者自 13 岁起夜尿增多( 10～ 15 次/晚) ，常有 头痛、呕吐不适，呕吐后头痛自行缓解，未行诊治。2002 年初 体检时发现血压升高，波动于 140～170/90～120mmHg。2002 年 8 月无明显诱因出现双下肢无力，于深圳市人民医院急查 血钾 1．9mmol/L，血压 150/100mmHg。给予补钾治疗症状缓 解后于我院就诊，给予硝苯地平、安体舒通治疗，效果均欠 佳，行肾脏 B 超、肾上腺磁共振均未见明显异常，后给予氨苯 蝶定控制血压，治疗效果好，初步诊断为 Liddle 综合征。 2011 年 12 月 9 日于我院利用 Sanger 测序技术检测 Liddle 综 合征致病关键基因 SCNN1B，发现第 13 号外显子存在 P616S 突变，该突变位于 PPPxY 基序，符合 Liddle 综合征的基因诊 断。2016 年 8 月 12 日先证者于北京协和医院再次验证 SCNN1B exon13 基因，发现存在 c．C1852T 杂合突变，导致其编 码蛋白发生 p．Pro618Ser 错义突变，确诊 Liddle 综合征。
1．2 家系调查 经先证者及家系成员知情同意后进行家系 调查。先证者外祖父母已故，死亡年龄及死因不详。先证者 母亲 40 岁时发现血压升高，偶有无诱因双下肢软瘫症状; 先 证者大舅有高血压病史 15 年，自诉有无诱因双下肢行走无 力一次，休息后自行缓解; 先证者弟弟 20 岁发现血压升高， 波动于 140/90mmHg， 2011 年 11 月于我院就诊，行肝胆脾 胰、腹膜后、肾上腺、肾脏及心脏彩超未见明显异常，尿常规、 尿微量蛋白、肝肾功能未见明显异常，血钾 2．87mmol/L。先 证者母亲、大舅、弟弟行基因检测均发现 SCNN1B 基因第 13 号外显子存在 P616S 突变;此外，先证者父亲、儿子、小舅、大 姨、小姨行 SCNN1B 基因检测该位点均正常。
1．3 妊娠情况 先证者 22 岁结婚， G2P1， 2007 年剖宫产娩 出一活男婴，未表现出 Liddle 综合征相关临床症状。利用一 代测序技术检测 SCNN1B exon13 基因未检出突变。孕期改 用阿米洛利及氯化钾控制血压，现先证者孕 16+5周，产前检 查行 NT、 NIPT 均未见明显异常。
2 结 果
2．1
遗传咨询 本家系 4 代人中 4 人( II1、 II4、 III3、 III4) 均 有高血压及低钾血症病史( 图 1) ，利用
Sanger 测序技术行 SCNN1B 基因检测发现第13 号外显子存在 P616S 突变，该突 变位于 PPPxY 基序( 图 2A、 B)
，先证者于北京协和医院再次 验证 SCNN1B exon13 基因为 c．C1852T 杂合突变，导致其编 码蛋白发生p．Pro618Ser
错义突变( 图2C) 。该家系4 代中有 2 代 4 人呈临床或亚临床发病，符合常染色体显性遗传，本次 妊娠胎儿患病风险为 50%，建议行产前诊断。
2．2 产前诊断 2018 年 9 月 28 日先证者于我院行羊膜腔 穿刺，送检羊水检测 SCNN1B 基因 c．1852 碱基位点，发现送 检标本存在 c． 1852CT 杂合突变，导致其编码蛋白发生 p．Pro618Ser错义突变( NM_000336) ，提示此胎儿患有 Liddle 综合征( 图 2D) 。再次向先证者及家属进行遗传咨询，告知 此胎儿存在 Liddle 综合征致病关键基因 SCNN1B 突变，患病 概率为 100%，先证者及家属表示理解，要求继续妊娠。
