HNRNPK/CLCN3轴通过CAF-肿瘤相互作用促进LUAD的进展
肺癌是一种侵袭性极强的恶性肿瘤，也是全球癌症相关死亡的主要原因。LC可分为非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SSCLC)，其中非小细胞肺癌(NSCLC)占大多数，肺腺癌(LUAD)是最常见的病理亚型。尽管LUAD的诊断和临床治疗有了很大的进步，但由于早期发现困难、转移率高、对放化疗耐药以及缺乏系统治疗，患者的5年存活率仍然很低。
因此，深入了解LUAD发生的分子机制，寻找新的分子标记，对于提高LUAD的诊断和治疗水平具有重要意义。氯离子通道3(CLCN3)受转录辅活化子调控，但目前尚不清楚是哪个核心转录因子调控CLCN3。CLCN3在肺腺癌(LUAD)中的作用尚不清楚，与肿瘤微环境的关系尚不清楚。
近日，来自郑州大学的研究者们在Int J Biol Sci杂志上发表了题为“HNRNPK/CLCN3 axis facilitates the progression of LUAD through CAF-tumor interaction”的文章，该研究揭示了HNRNPK/CLCN3轴通过CAF-肿瘤相互作用促进LUAD的进展。
研究者用5‘-生物素标记的CLCN3启动子探针下调启动子结合转录因子。使用LUAD样本、细胞系和异种移植小鼠模型进行了进一步的研究，并对其机制进行了探讨。
研究发现CLCN3在人LUAD中表达上调，CLCN3基因敲除可抑制肿瘤的体外增殖和迁移。接下来，异质性核核糖核蛋白K(HNRNPK)被首次证实为CLCN3启动子结合转录因子。从机制上讲，HNRNPK基因敲除抑制了CLCN3的启动子活性，从而在转录水平上调控了CLCN3的表达，并确定了结合基序‘GCGAGG’和结合部位‘-538/-248BP’。随后，RNA-seq数据表明，HNRNPK的主要功能与CLCN3相似。
体外和体内实验结果表明，CLCN3的表达和功能受HNRNPK的调控。通过从人LUAD中分离原代肿瘤相关成纤维细胞(CAF)，研究者证实了HNRNPK基因敲除引起的细胞外CLCN3分泌减少抑制了CAF的激活和转化生长因子-β1的产生，从而反馈地抑制了核HNRNPK的表达和LUAD的进展。
此外，在加入转化生长因子-CLCN1后这种现象被挽救，揭示了HNRNPK/β轴通过细胞间相互作用促进了LUAD的进展。最后，研究者发现CLCN3和HNRNPK在LUAD患者中表达上调，并与预后不良相关。
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