浅析慢性肺部疾病相关性肺动脉高压（二）
4．代谢紊乱
肺血管细胞中参与PH发生和进展的异常信号可能是代谢失调的原因或结果，一些代谢和信号通路可能是PH治疗的潜在靶点，包括HIF1和磷酸肌醇3－激 酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素途径；线粒体磷酸酶和张力蛋白同源（PTEN）诱导的激酶1（PINK1），HIPPO和p53信号通路；以及抑制丙酮 酸脱氢酶激酶（PDK）；线粒体热休克蛋白90的积累[13]。
5．遗传因素
高达70％的遗传性PH患者骨形成蛋白受体2（BMPR2）基因变异[12]。
四、诊断及鉴别诊断：
对于临床疑似CLD－PH的患者，应首先进行肺实质性疾病程度的评估，包括肺功能检查（肺容积，DLCO）、动脉血气分析以及功能运动实验（如心肺运 动实验（CPET）6分钟步行实验（6MWD）），必要时可行支气管镜下肺泡灌洗及活检。超声心动图和胸部CT是CLD－PH重要的筛查手段，但确诊仍需 靠右心漂浮导管检查。
（一）症状
CLD－PH的症状是非特异性的，除了CLD的咳嗽、咳痰、呼吸困难等，还可以表现为疲劳、虚弱、胸痛、头晕/晕厥。进行性右心衰竭症状（如水肿、腹 水、腹胀等）发生在较晚或急性加重的疾病中。咯血、Ortner综合征/声音嘶哑（单侧声带麻痹）和心律失常也可能是CLD－PH的特征，但较为少见。
（二）体征
体格检查除了CLD的相关体征外，还可见第二心音（P2）增强、三尖瓣或肺动脉瓣返流杂音，以及右心室抬高、颈静脉扩张、肝颈静脉反流、腹水、肝和/或脾增大、水肿等。
（三）心电图（ECG）
心电图检查可做为PH存在的线索，特别是PAH患者心电图的特征常提示与较差的预后相关，另外，正常的心电图不能排除CLD－PH[14]。
（四）实验室检查
实验室检查对于CLD－PH的诊断无明显意义，但可以鉴别诊断其他形式的肺动脉高压，以及提示终末期的器官受损。对于疑诊患者应常规行血常规、生化、 甲状腺功能及BNP和/或NT－proBNP检查。肝功能异常常可提示肝淤血、原发性肝病以及治疗影响；甲状腺疾病在PAH中很常见，特别是疾病发展过程 中急性加重或突然恶化应当考虑；血浆脑钠肽水平（BNP）以及N末端BNP前体（NT－proBNP）已被证实在重度CLD－PH中明显升高，但对中度及 以下CLD－PH的特异性及敏感性较低，且易与左心功能疾病混淆；此外，对于结缔组织病（CTD）、HIV的筛查也行考虑，尽管抗体效价较低 （1：80），但据报道，抗核抗体（ANA）在肺动脉高压患者中经常升高。抗心磷脂抗体、狼疮抗凝物和抗β2－糖蛋白抗体可用于鉴别第4类（慢性血栓栓塞 性肺动脉高压）[4,15]。
（五）肺功能检查
肺功能检查可评估CLD－PH患者肺部疾病的程度，帮助鉴别1类和3类肺动脉高压，应包含肺总量及一氧化氮弥散度：一氧化氮弥散度（DLCO）降低（＜预计值的40％）、FVC/DLCO升高（低KCO）应考虑CLD－PH。
（六）功能性运动测试
功能性运动测试可量化患者在运动过程中出现的肺循环和体循环的相对低灌注程度，并对运动受限的严重程度进行分级以及评价治疗效果。常用的测试包括心肺 运动实验（CPET）以及6分钟步行实验（6MWD）；CLD－PH患者常表现为CPET循环储备减少，而通气储备正常；6MWD的距离及动脉血氧饱和度 下降，以及Brog评分升高。
（七）经胸超声心动图（TTE）
超声心动图是筛查CLD－PH的最佳无创性检查手段，但是传统的测量三尖瓣返流峰值速度以估计右心室收缩压的方法有一定的限制性，易受到肺部疾病的影 响。最新研究提倡应测量右心室流出道直径、三尖瓣环平面收缩期离散度和对右室结构和功能的定性评估以综合分析[15,16]。
（八）胸部CT
胸部CT可以直观的测量肺动脉和主动脉的血管直径，若肺动脉与主动脉的比值＞1（0.9－1.1）则应考虑CLD－PH，另外，高分辨率CT（HRCT）可发现肺实质性病变，有助于鉴别1组和3组肺动脉高压。
（九）右心漂浮导管（RHC）：
右心漂浮导管是PH诊断的金标准，并能准确的评估预后，但因其有创性检查，除非RHC结果影响治疗策略（如肺移植、临床试验）或临床恶化和进行性加重的运动受限与通气障碍不匹配，并不要求对疑似CLD－PH的患者行RHC检查[15]。
有时很难鉴别肺实质性疾病与肺动脉高压是并存还是相关的，目前对于1类与3类肺动脉高压的鉴别标准（见表3）。若1秒用力呼气量（FEV1）＞预计值 的60％、用力肺活量（FVC）＞预计值的70％、与阻塞性或限制性通气障碍程度不成比例的弥散功能下降，则倾向于1类（PAH）；相反则考虑3类 （CLD－PH）。按照上述标准仍无法鉴别的患者，需要转诊至同时具有肺动脉高压和慢性阻塞性肺疾病专业知识的中心[2,4]。
五、治疗
（一）基础治疗
除了根据现行指南对基础肺疾病进行最佳治疗，长期氧疗（LTOT）被证实对于伴有低氧血症的肺疾病患者具有直接意义，研究表明，对稳定的伴有低氧血症 的COPD患者进行LTOT，LTOT 15h/天可以阻止mPAP的逐渐增加；LTOT＞18h／天，mPAP略有下降；但对静息状态下SpO2 89－93％或运动后SpO2＜90％持续≥10秒的COPD患者，LTOT在生存方面不具有益处[4,11]。此外，LTOT在ILD中的有益作用的证 据不如COPD明显，并且缺少LTOT对与这组疾病相关的PH的影响的研究。
（二）药物治疗
1.慢性阻塞性肺疾病（COPD）
（1）根据2020年GOLD慢性阻塞性肺疾病全球倡议的稳定期COPD的治疗方案[17]（见图2），所有COPD患者均推荐按需使用短效支气管扩张剂以缓解呼吸困难的间歇加重；
1）A组患者应根据其对呼吸困难的影响给予支气管扩张剂治疗，可以是一种短效或长效的支气管扩张剂；
2）B组初始治疗应该为一种长效吸入性支气管扩张剂，长效制剂优于按需使用的短效制剂，目前没有证据表明那种长效制剂更优，对于严重呼吸困难的患者，可以考虑使用两种支气管扩张剂进行初步治疗；
3）C组初始应为单一的长效支气管扩张剂，根据实验测试结果LAMA在预防病情恶化方面优于LABA，因此建议在3组中使用LAMA；
4）D组患者总体来说，初始治疗首选LAMA，因其对缓解呼吸困难及减少急性发作均有效。有更多严重症状的患者（CAT≥20分），尤其是呼吸困难更 重或活动受限的患者，LAMA+LABA优于单药治疗；目前并没有证据表明LAMA+LABA在预防急性加重方面优于LAMA，因此初始治疗选择 LAMA+LABA要基于症状的水平；在部分患者，如外周血嗜酸性粒细胞≥300/ul，或有哮喘病史，首选LABA+ICS，因ICS可能会引起肺炎等 副作用，因此需综合获益及风险后使用。
（2）后续治疗管理应遵循审查、评估，然后再根据需要进行调整的原则（见图3），首先应回顾症状（呼吸困难）和恶化风险；再评估吸入器的使用和依从 性，以及非药理学方法的作用（包括肺康复和自我管理宣教）；最后根据需要调整药物治疗，包括升级或降级，适当的要考虑更换同一类别的吸入装置或药物（例 如，使用不同的长效支气管扩张剂）。治疗中的任何改变都需要随后对临床反应进行审查，包括副作用。
