Hepatology综述：慢性肝病三大肺部并发症（二）
1.4 诊断
诊断患者HPS标准为：患者没有内在肺部疾病，证实存在肺内扩张、动脉血气体交换功能异常；若患者合并基础肺病，需要进一步检查明确HPS对肺换气功能降低所发挥的影响大小。
动脉血气检查可协助诊断HPS，标准为：年龄<65岁患者在海平面水平呼吸时，P[A-a]O2≥15mmHg或PaO2＜80mmHg；≥65岁患者P[A-a]O2≥20 mmHg。
按照低氧血症严重程度，HPS可分为轻度（PaO2≥80mmHg）、中度（PaO2 60-79 mmHg）、重度（PaO2 50-59mmHg）、极重度（PaO2＜50mmHg）。
相对于血气分析这项有创检查方法，脉搏血氧仪检测无创伤性，并可用来间接反应血氧饱和度（SpO2）水平。最近一项前瞻性试验研究发现，对接受LT手术前评估的患者进行HPS筛查，SpO2<96％作为发现PaO2＜70
mmHg的HPS患者敏感性（100%）、特异性（88%）较高，因此，SpO2监测HPS患者氧合功能下降的情况不失为一种有利工具。
对比增强经胸超声心动图（CTTE）是用来发现肺内血管扩张患者的敏感性最强的手段。超声心动检查时给患者经静脉一过性注射生理盐水，产生声波可见的血流微泡，这些微泡于注射后数秒内在右心室可见，在没有右向左分流的情况下，肺泡可吸收这些微泡。
而肺内血管扩张患者在左心室内出现微泡的时间要延迟3-6个心动周期。CTEE方法可通过直接检测肺静脉内发出的微泡信号筛查出肺内血管扩张的患者，增加了检查手段的敏感性。但缺点是该方法为有创检查且价格不菲，因此并不常规使用。
“放射性核素肺灌注扫描”是应用锝标记的大颗粒白蛋白（MAA）检测肺内血管扩张另一种方法。MAA扫描期间，20-50μm大小的MAA颗粒经静脉注射，在健康人体内肺微血管中可停留住，而在HPS患者体内MAA颗粒则通过异常扩张的肺血管逃逸出去，停留在下游体动脉血管床如脑、肾和脾中。
这种在脑和肺MAA颗粒分布的定量现象，可用于计算肺分流的程度。但MAA扫描成像不如CTTE敏感性高，不能显示从肺内血管分流到心内的情况，也还没有统一的诊断标准，因此并不常用于诊断肺内血管扩张。
在两种特定情况下，MAA扫描可作为CTTE检查的一个补充。第一，合并HPS患者同时患有肺基础病伴有严重低氧血症（PaO2＜60mmHg）时使用，结果显示MAA分流增加（＞6%）表明HPS是导致低氧血症的主要因素；第二，在重度HPS（PaO2＜50mmHg）患者中检测到大量MAA分流（＞20%），提示LT术后高死亡率。
1.5 治疗
目前还没有可用于HPS治疗的成熟手段。对于休息或劳累时PaO2＜60mmHg的患者，可对症吸氧缓解低氧血症。一项小型随机对照试验显示，注射大蒜素有助于改善患者PaO2水平。
还没有研究发现是否ET-1受体拮抗剂或血管生成抑制剂对HPS患者起作用。少量的研究对经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）治疗HPS进行了评估，但基于有限的数据显示，不推荐应用TIPS作为HPS的治疗手段。
1.6 肝移植
LT手术可作为一项治疗HPS的有效手段，对于重度低氧血症的患者实施LT手术后，有超过85%的人肺换气功能完全恢复或明显改善。
2007年，美国器官共享联合网络（UNOS）建议对重度HPS患者行MELD评分（一种以肌酐、INR、胆红素结合肝硬化病因来评价慢性肝病患者肝功能储备及预后的评分系统），因MELD可有效评价移植前患者等待供肝期间的死亡率及预测患者移植术后的死亡率，在2002年2月，美国开始用MELD分配***。
一项最大的单中心涵盖MELD评分的研究发现，MELD评分推广前时期HPS患者LT术后5年存活率是67%，在应用MELD评分之后改善为88%，该存活率可与无合并HPS的肝硬化患者接受LT手术后存活率相当。
此外，UNOS数据库分析以及第二次单中心回顾性研究显示，应用MELD评分充分评估后，有选择性对极重度HPS患者行LT手术并不影响患者生存率。这些发现可能反映了近期对HPS患者围手术期管理的改善，精心挑选极重度HPS患者可作为LT手术***的候选人。
2. 门肺高压症
约5.3%——8.5%肝硬化患者可出现POPH，表现为肝门静脉高压基础上出现的肺动脉高压。这个概念是2004年欧洲呼吸协会通过右心导管检测血液动力学参数而确定的，标准为：肝门静脉高压患者的平均肺动脉压（mPAP）＞25mmHg、肺动脉楔压（PAOP）＜15mmHg、肺血管阻力（PVR）＞240
dyn/s/cm-5。
2.1 病理生理学
由于POPH缺乏适宜的动物模型和患病率较低，其病理生理尚不完全清楚，大多信息参考于肺动脉高压，表现为肺动脉血管损伤到肌化到再纤维化的病理变化。
最近，一项病例对照试验研究结果发现，POPH与女特性别、基因单核苷酸多态性（参与雌激素代谢）、体循环雌激素水平升高有相关性，提示性激素可能在POPH发病机制中发挥作用。
2.2 诊断和筛查
POPH的初期症状隐匿，患者可能在肝病晚期仍无POPH的症状。最常见的表现为劳累后呼吸困难，而休息时表现为疲劳、端坐呼吸、胸痛、外周水肿和晕厥等常提示病情恶化。
影像学方面，重病例表现为肺主动脉的突出或心影的扩大；POPH患者心电图异常表现为右心房扩大、右心室肥厚、电轴右偏和/或右束支传导阻滞；肺功能检查通常表现为肺容积、用力肺活量以及肺弥散功能降低；血气分析显示呼吸性碱中毒加重、P[A-a]O2增加合并轻度低氧血症。
2.3 治疗和预后
POPH患者若未接受药物治疗其长期生存率很低，据估计5年生存率约为14%；POPH死亡率与患者肝硬化并发症或右心衰有关。
药物治疗方面目前尚无随机对照试验，常根据肺动脉高压的程度使用三类不同的血管调节剂治疗，包括前列环素类似物（前列腺素）、内皮素受体拮抗剂（ERA）和磷酸二酯酶-5抑制剂。
回顾性研究发现，中度至重度POPH（mPAP＞35mmHg）与LT术后死亡率增加有关，mPAP＞50mmHg
是LT手术的禁忌症，围手术期死亡率几乎100%。轻度POPH患者药物治疗后达到mPAP＜35mmHg、PVR＜400
dyn/s/cm-5行LT术后短期预后不错。
3. 肝性胸水
HH见于5%——10%肝硬化患者，表现为无心肺疾病的基础上出现的渗出性胸腔积液。一项研究发现，仅6.5%的HH患者需要胸腔穿刺。
3.1 病理生理学
门静脉高压症是肝硬化患者发生腹水和HH的关键因素。一部分患者为腹水通过膈肌缺陷路径渗透到胸膜腔内形成HH。大多数膈肌缺陷<1cm大小，主要位于右半膈肌；另一方面，胸腔内负压也是造成腹水渗入胸膜腔的原因之一。
3.2 临床表现和诊断
70%病例发生右侧HH、18%病例发生左侧HH，双侧HH约占12%。HH患者常表现为呼吸道症状，包括咳嗽、呼吸困难、胸闷不适、缺氧甚至呼吸衰竭。HH患者超过80%可发现同和合并腹水。胸片检查用于确认是否存在胸腔积液，而胸腔穿刺用作HH的初步诊断。
当HH感染且未合并肺炎时，患者发生自发性细菌性胸膜炎（SBPL）。SBPL比常用的“自发性细菌性脓胸”表述更为恰当。SBPL患者症状各异，可有发热、胸痛、恶化性脑病、肾功能下降等。胸腔积液化验结果中性粒细胞>500
cells/mm3可诊断为SBPL。
3.3 治疗
HH进展常意味着肝硬化失代偿，患者应立即考虑LT手术。HH患者管理可参考腹水患者管理，患者应限盐饮食、适当使用利尿剂，然而其治疗效果往往慢于腹水的用药效果，还有约20%的HH发展为难治性HH。
纵观慢性肝病合并三大肺部并发症可以看出，肝门静脉高压是发病的关键因素。其中以HPS最常见，患者死亡率增高、生活质量下降，但可通过肝移植（LT）改善症状；POPH是LT的相对禁忌症，若患者POPH程度轻、对药物治疗反应良好，那么可以考虑LT，但尚缺乏对照组数据支持；HH应及时考虑为患者行LT，这也是HH的最终治疗手段，保守治疗包括限盐饮食和使用利尿剂，胸腔穿刺和经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）作为二线治疗选择。
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