慢性血栓栓塞性肺动脉高压的治疗进展
慢性血栓栓塞性肺动脉高压（chronic thromboembolic pulmonary hypertension，CTEPH) 是机化的血栓阻塞肺动脉导致血管狭窄或闭塞，肺血管阻力和肺动脉压力进行性升高，最终导致右心功能衰竭为特征的疾病[1]，1951年美国学者通过尸体解 剖首次报道CTEPH这一疾病[2]，最新指南和共识将CTEPH归为第四类肺动脉高压[3]，是急性肺血栓栓塞症（PTE）的严重远期并发症，严重影响 生活质量和生存时间，但CTEPH是一类可能治愈的肺动脉高压，早期诊断和及时有效治疗能显著改善预后[4.5]。
一、CTEPH的发病率和危险因素
国外研究显示急性PTE后6个月、1年和2年CTEPH的累计发病率分别为1.0％、3.1％和3.8％，危险因素包括复发性肺血栓栓塞症、无明显诱 因的肺血栓栓塞症、血栓栓子较大、年轻发病等[6]。一项包括16项研究的荟萃分析显示CTEPH的发病率为2.3％[7]。国内研究显示急性肺栓塞后1 年、2年和3年CTEPH累积发病率分别为0.8％、1.3％和1.7％，危险因素包括下肢静脉曲张、初始超声心动图测量PASP＞50mmHg、中危肺 栓塞、急性肺栓塞3月后CTPA示肺动脉阻塞指数超过30％[8]。
二、CTEPH的临床诊断
CTEPH早期症状缺乏特异性，主要表现为活动耐量下降，随着右心衰竭加重，可出现颈静脉怒张、肝大、腹水、下肢水肿、第二心音固定分裂等体征。 CTEPH的诊断需要根据症状和体征临床疑诊，超声心动图筛查肺动脉高压或右心室功能不全，肺V/Q显像鉴别CTEPH，确诊须行右心导管检查[9]。研 究表明肺通气灌注扫描对CTEPH诊断的敏感性高达96％以上，而CTPA为51％－88％[10－13]。即使应用320排螺旋CT扫描，CTPA对肺 动脉主干或叶水平栓塞病变敏感性为97％，但对于肺动脉段水平的慢性血栓诊断敏感性约为86％[14]。基于肺通气灌注扫描的高敏感性，推荐作为 CTEPH的首选筛查方法，肺通气灌注扫描阴性可基本除外CTEPH，阳性者建议进一步行CTPA、右心导管和肺动脉造影以明确诊断。CTEPH临床诊断 标准为：经过3个月以上规范抗凝治疗后，影像学证实肺动脉存在慢性血栓，右心导管平均肺动脉压（mPAP）≥25mmHg，除外其他肺血管病变（如血管 炎、肺动脉肉瘤等）[1]。
三、CTEPH的基础治疗
CTEPH内科治疗包括抗凝、利尿、氧疗及康复治疗。在CTEPH患者中进行抗凝治疗可预防静脉血栓栓塞症（VTE）复发及肺动脉原位血栓形成，防止 栓塞病变进一步加重，研究表明长期抗凝治疗可有效预防复发性VTE，且其出血发生率未见显著升高[15－17]，因此CTEPH患者推荐终生抗凝治疗。传 统抗凝药物为华法林，Hosokawa K等[18]研究显示华法林和直接口服抗凝药治疗的两组CTEPH患者PVR变化、临床恶化和出血并发症没有差异。另一项研究显示CTEPH患者PEA术 后采用华法林和直接口服抗凝药治疗，两组患者心功能、血流动力学和出血并发症没有差异，但直接口服抗凝药治疗的患者VTE复发率较高[19]。直接口服抗 凝药物用于CTEPH长期抗凝的安全性和有效性需进一步研究。
四、CTEPH的手术治疗
肺动脉血栓内膜剥脱术（PEA）是治疗CTEPH最有效的方法，能最大限度缓解症状，使血流动力学指标接近正常。美国UCSD医学中心将肺动脉血栓分 为4种类型：1型为血栓累及一侧主肺动脉，当血栓完全堵塞一侧肺动脉则称为IC型，2型为叶肺动脉血栓，3型为段肺动脉血栓，4型为亚段肺动脉血栓 [12]。肺动脉近段手术可及的机化血栓可行PEA治疗。一项meta分析显示共2729例接受手术的CTEPH患者，30天中位病死率为8％，术后肺动 脉压力和肺血管阻力（PVR）均呈显著下降[20]。圣地亚哥医学中心回顾分析了从1999－2010年行PEA的患者共1500例，前1000例 CTEPH患者住院死亡率为5.2％，后500例患者住院死亡率为2.2％。术后PVR及mPAP均明显降低[21]。Mayer E等进行的一项注册登记研究共纳入679例CTEPH患者，其中386例患者行PEA治疗，住院死亡率为4.7％，术后PVR及6MWD均显著改善 [22]。一项27个中心参加的CTEPH注册登记研究显示CTEPH患者PEA术后1、2和3年生存率分别为93％、91％和89％，而没有手术的 CTEPH患者分别为88％、79％和70％，手术组生存率明显优于非手术组[23]。能否行PEA与患者的身体状态、外科团队的专业技术和医院的综合条 件有关，高龄和肺血管阻力增高不是手术禁忌。一些经验丰富的中心住院病死率目前已低至1~2％[21.22]。术后ECMO可作为重症患者的支持治疗手 段，早期术后再灌注肺水肿可能需要静－动脉ECMO，术后严重的持续性肺动脉高压需要静脉－静脉ECMO过度到紧急肺移植[24]。
五、CTEPH的介入治疗
BPA是近年迅速发展的肺动脉介入治疗技术，一项注册登记研究显示约34％的CTEPH患者因血栓位置较偏远，高龄、合并其它疾病等因素无法行PEA 治疗，约16％的PEA术后患者存在残余肺动脉高压[25]。2001年Feinstein等[26]首次报道18名不能手术的CTEPH患者行BPA治 疗，术后尽管mPAP显著下降，约60％的患者出现再灌注肺水肿，由于并发症未能广泛应用。2012年日本学者开始改良BPA，采用小球囊开始对病变肺动 脉进行分次逐级扩张的方法，结合血管内影像技术明显降低了再灌注肺水肿和血管损伤的发生率，在个别中心术后再灌注肺水肿的发生率降至2％，显著提高了手术 安全性[27－30]。国外多项研究显示BPA术后BNP、mPAP、PVR较术前明显降低，6MWD、右心功能明显改善[31－39]。 Sumimoto K等[40]研究显示BPA术后右心房和右心室容积明显缩小，右心室游离壁应变明显改善，说明BPA治疗能逆转右心重构。近期一项荟萃分析纳入了全球13 项BPA研究的725例患者，结果显示术后mPAP和PVR分别下降24.4％和49.1％，心指数上升了11.5％，6MWD中位数增加了97m，肺血 管损伤和再灌注肺水肿发生率分别为2.3％和9.3％，围手术期死亡率为2.1％[41]。波兰学者报道一例26岁女性重度CTEPH患者经BPA治疗后 成功怀孕并顺利分娩[42]。Minatsuki S等[43]研究共纳入43例CTEPH患者，其中10例病变适合PEA治疗但因各种原因无法行PEA，所有患者经BPA治疗后mPAP和PVR明显下 降，6MWD明显增加。国内多项研究也显示了BPA治疗CTEPH的效果和安全性[44－46]。
BPA相关肺血管损伤包括导丝和球囊损伤，选择头端较软导丝、合理选择球囊大小以及提高手术操作技巧可降低BPA相关肺血管损伤的发生率[47]，术 中新发咳嗽、心率突然增加＞20次/min、肺动脉压增高＞10％或突发血氧饱和度下降＞5％，即使未出现咯血，提示可能已经出现BPA相关肺血管损伤， 需要暂停BPA操作密切观察5~10min，如果患者未出现咯血并逐渐恢复，可继续治疗其他血管；如果咯血明显，造影明确出血部位后，可采用球囊导管封堵 血管近端10~15min止血，必要时可采用明胶海绵栓塞出血部位[44]。国外研究显示mPAP和PVR越高，RPE发生率越高，也有研究显示RPE与 术中肺动脉血流分级改善有关，采用改良小球囊BPA技术可减少RPE发生率[30]。术后心电监护出现血氧饱和度下降，治疗部位新出现湿啰音提示可能发生 RPE，常于术后24小时内出现，可予吸氧，静注人血白蛋白、利尿剂对症治疗，血氧饱和度下降明显可应用无创呼吸机治疗。BPA长期预后报道较少，日本一 项荟萃分析显示BPA治疗组2年病死率明显低于药物治疗组[48]，一项对比BPA和利奥西呱治疗不能手术的CTEPH疗效和安全性的多中心随机对照研究 正在进行中[49]。因此BPA能改善CTEPH患者的临床症状、心脏功能和血流动力学参数，降低肺血管阻力，为不能行PEA治疗的CTEPH患者提供了 一种新的治疗方法。
六、CTEPH的靶向药物治疗
一些研究证实肺动脉高压靶向药物可以改善CTEPH患者活动耐量和血流动力学参数。MERIT－1研究显示马昔腾坦明显降低不能手术CTEPH患者的 肺血管阻力[50]。一项荟萃分析显示PAH靶向药物治疗的CTEPH患者的运动能力、心脏功能、血流动力学和临床症状较安慰剂或基础治疗组改善 [51]。口服利奥西呱16周，PVR下降226dyn?s?cm－5，6MWD增加了39米。在CHEST－2研究中，利奥西呱延展期治疗的安全性与有 效性得到了进一步证实，与CHEST－1的基线相比，6分钟步行距离增加了51米，47％的患者WHO功能分级有改善，50％的患者保持稳定。术前是否应 用药物治疗不影响疗效，但会延迟手术时间。因此无法行PEA或术后存在残余肺动脉高压患者可应用靶向药物治疗。
七、总结
CTEPH是可能治愈的一类肺动脉高压，早期诊断和及时有效治疗有助于改善预后，CTEPH患者需终身抗凝治疗，PEA是CTEPH最有效的治疗方 法，所有CTEPH患者均需经多学科讨论（包括呼吸与危重症医学科、心血管内科、心血管外科、影像和核医学、介入科、超声科等）确定能否行PEA治疗，不 能行PEA或PEA术后残余肺动脉高压可采用BPA和（或）靶向药物治疗。
